簡(jiǎn)介:“三多一少糖尿病” 初識(shí)列凈類藥

糖尿病 (diabetes)是由遺傳因素、環(huán)境因素等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿病（血糖）一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈。

根據(jù)最新報(bào)告，2021年全球約5.37億成年人（20 - 79歲）患有糖尿病（10個(gè)人中就有1人為糖尿病患者）；預(yù)計(jì)到2030年，該數(shù)字將上升到6.43億；到2045年將上升到7.83億。在此期間，世界人口估計(jì)增長(zhǎng)20 %，而糖尿病患者人數(shù)估計(jì)增加46 %[1]。

圖1糖尿病的現(xiàn)狀

降血糖的藥物主要分為口服降糖藥和注射類降糖藥，其中口服降糖藥主要包括六大類，磺脲類或者是非磺脲類促泌劑、雙胍類藥物、噻唑烷酮類藥物、α- 葡萄糖苷酶抑制劑、DPP- 4酶抑制劑、SGLT- 2抑制劑。

本文主要講述 SGLT- 2抑制劑，即列凈類降糖藥物。全球共有18款SGLT- 2抑制劑已經(jīng)獲批上市用于治療 Ⅱ 型糖尿病，包括Dapagliflozin (達(dá)格列凈), Canagliflozin (卡格列凈), Tofogliflozin (托格列凈), Luseogliflozin (魯格列凈), Ipragliflozin (依格列凈), Empagliflozin (恩格列凈), Ertugliflozin (埃格列凈), Sotagliflozin (索格列凈)等新藥及其組成的復(fù)方制劑。

作用靶點(diǎn)和藥理作用：追根溯源知靶點(diǎn) 揭開神秘面紗

1.作用機(jī)制

眾所周知，正常情況下，健康成人每天大約有160 ~ 180 g 的葡萄糖由腎小球?yàn)V過(guò)，超過(guò)99 % 的葡萄糖被腎小管重吸收，1 % 的葡萄糖由尿液排除體外。而糖尿病患者機(jī)體腎小球每天過(guò)濾的葡萄糖約280 g，這主要是由于細(xì)胞上一種叫鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-2）表達(dá)上調(diào)引起的[2]。鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞膜上的通道蛋白,其利用細(xì)胞內(nèi)部和外部之間的鈉濃度梯度將葡萄糖與鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi),是細(xì)胞利用葡萄糖的一條主要通道[3]。SGLT- 2的上調(diào)則引起了糖尿病患者的腎小管增加對(duì)葡萄糖的重吸收，從而使血糖升高。SGLT- 2抑制劑可以選擇性抑制腎臟中的SGLT-2的活性，增加尿糖排泄，降低血糖水平。

圖2 SGLT- 2制劑的作用機(jī)制

2.藥理作用

(1) 降糖作用  格列凈類降糖藥物可以通過(guò)高選擇性地抑制SCLT-2，減少腎臟對(duì)濾過(guò)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低2型糖尿病患者的血糖。

(2) 減輕體重  SCLT-2能有效減少脂肪含量和內(nèi)臟脂肪面積,研究表明治療前內(nèi)臟脂肪面積與治療前后內(nèi)臟脂肪面積的減少呈正比; Mazidi發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2i后的糖尿病患者,其體重指數(shù)較前明顯下降[4]。

(3) 心臟保護(hù)作用  對(duì)于伴有心血管疾病的 Ⅱ 型糖尿病患者，格列凈類降糖藥可降低心衰再住院及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，可以作為伴有心血管疾病的 Ⅱ 型糖尿病患者的一線治療藥物。

(4) 降尿酸  格列凈類降糖藥可促進(jìn)尿酸排泄,恩格列凈和達(dá)格列凈均可使血尿酸下降40 ~ 50 μmol / L。

聯(lián)合用藥：雙劍合璧生奇效 淺談聯(lián)合用藥

隨著中國(guó)人口老齡化和生活方式的改變，目前我國(guó)糖尿病發(fā)病率較高，該病患者體內(nèi)胰島素功能較弱，處于一種相對(duì)匱乏狀態(tài)，為了避免患者病情進(jìn)一步惡化,需控制患者血糖處于正常狀態(tài),降糖要求較高，而單藥治療很難達(dá)到預(yù)期效果，且糖尿病伴隨著其他的一些并發(fā)癥，因此臨床重視找尋更為高效的聯(lián)合給藥方案。

1.達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥

與達(dá)格列凈的作用機(jī)制不同，二甲雙胍可以抑制肝糖原輸出，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性來(lái)控制血糖，為一線降糖藥。達(dá)格列凈具有良好的心血管保護(hù)機(jī)制，而二甲雙胍具有保護(hù)心臟、腎臟，并且改善胰島素抵抗等多種作用，因此二者聯(lián)用能夠延緩糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，并對(duì)心血管及其他系統(tǒng)都具有一定的保護(hù)作用。

根據(jù)臨床療效分析，選擇初診 Ⅱ 型糖尿病患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為 A 組和 B 組。B 組給予二甲雙胍治療，早晚隨餐服用，起始劑量250 mg /次，2次/ d，治療期間監(jiān)測(cè)患者血糖波動(dòng)情況，對(duì)于血糖控制不當(dāng)患者酌情增加劑量，但最大劑量應(yīng) ≤ 2000 mg ；A 組在 B 組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療，清晨口服，起始劑量為5 mg /次，1次l d，若血糖水平仍控制不當(dāng)，劑量可增加至10 mg / d。

對(duì)比兩組患者治療前后血糖水平，對(duì)比治療前1個(gè)月和治療后3個(gè)月兩組患者血糖情況，包括FBG、2hPG、HbA1c，使用血糖儀檢測(cè)，取3次平均值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1所示 。  

根據(jù)兩組患者治療前后血糖水平對(duì)比治療。前1個(gè)月，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c 水平對(duì)比，無(wú)明顯治療差異；治療后3個(gè)月，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c 水平均優(yōu)于本組治療前，且A組優(yōu)于B組[5]。

具體原因分析如下:

①兩者藥物降糖機(jī)制不同：二甲雙胍可通過(guò)促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用、抑制肝糖異生來(lái)發(fā)揮降糖作用;還可通過(guò)增加相關(guān)細(xì)胞表面的胰島素受體數(shù)量來(lái)提高胰島素敏感性。但二甲雙胍主要針對(duì)肝臟，單用效果往往不理想。達(dá)格列凈的降糖機(jī)制與組織細(xì)胞的胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能功能無(wú)關(guān)，通過(guò)減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，可以快速降低患者機(jī)體血糖水平，使血糖在可控范圍內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)[6]。達(dá)格列凈片輔助二甲雙胍治療可改善患者機(jī)體局部血液循環(huán)，抑制胰島抵抗，進(jìn)而改善患者的胰島代謝功能[7]。兩者使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，且不會(huì)影響藥效，強(qiáng)化降糖效果,患者治療后血糖水平較單藥治療更為理想。

②就治療安全性而言，聯(lián)合給藥后患者未出現(xiàn)明顯低血糖、過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道等不適情況，說(shuō)明聯(lián)合給藥方案安全可行，但有研究表明，達(dá)格列凈會(huì)增加泌尿生殖器感染風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估患者實(shí)際情況,對(duì)于存在尿潴留、反復(fù)尿路感染情況患者需慎用。

綜上所述，在初診 Ⅱ 型糖尿病患者治療中，達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合用藥方案能夠改善患者血糖水平，促進(jìn)其病情恢復(fù)，且安全性較高，值得推薦[8]。

2.恩格列凈與α-硫辛酸聯(lián)合用藥

急性腦梗死 (ACI) 是T2DM (Ⅱ 型糖尿病) 的嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，我們需要找到合適的方法改善這種并發(fā)癥的療效。恩格列凈是SGLT2抑制劑，可有效改善 T2DM 患者血糖水平。α-硫辛酸作為天然抗氧化劑中的一種,聯(lián)合用于糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中,能有效強(qiáng)化其他氧化劑的療效,藥物在患者體內(nèi)所生成的原型二氫硫辛酸,對(duì)機(jī)體氧化應(yīng)激損傷能起到顯著保護(hù)作用,進(jìn)而為患者周圍神經(jīng)組織提供雙重保障[9]。因此兩者連聯(lián)用，可以有效改善T2DM伴ACI的并發(fā)癥。

根據(jù)臨床療效分析，兩組患者均實(shí)施常規(guī)治療，包括抗凝、降脂、神經(jīng)修復(fù)等常規(guī)藥物治療。其中A組給予恩格列凈25 mg，早餐前口服，1次/天，療程6周。B組在A組基礎(chǔ)上加用α- 硫辛酸 100 mg，早餐前口服，2片/次，1次/天療程6周。

對(duì)比兩組患者治療前后血糖水平，神經(jīng)功能恢復(fù)情況的比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表2和表3所示。

根據(jù)兩組患者治療前后對(duì)比。治療前，兩組FPG、2h PBC和糖化白蛋白水平差異無(wú)顯著性( P>0.05)。與治療前比較,B組和A組治療后FPG、2hPBC和糖化白蛋白明顯降低 (P < 0.05)。與A組比較,B組治療后FPG、2hPBG和糖化白蛋白水平明顯降低 (P < 0.05）。B組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)效果明顯高于A組，糖代謝水平明顯改善。不良反應(yīng)并無(wú)明顯差異。

分析原因如下：恩格列凈作為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2的抑制劑，可以有效降低血糖。α-硫辛酸抗氧化能力很高,進(jìn)入機(jī)體后可以通過(guò)改變過(guò)氧化物酶活性,增強(qiáng)自由基的清除能力,并介導(dǎo)山梨醇和果糖合成,減少內(nèi)源性氧化物的消耗,防止患者血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞受到氧化損傷,進(jìn)而有效治療神經(jīng)缺損。恩格列凈聯(lián)合α-硫辛酸治療能夠大大提高修復(fù)神經(jīng)元的效率，抑制炎癥因子進(jìn)一步損傷病灶位置，利于疾病轉(zhuǎn)歸，改善血糖水平[10]。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合α- 硫辛酸用藥可提高 T2DM 伴 ACI 患者的療效，改善糖代謝及神經(jīng)功能。

服用差異及不良反應(yīng)：妙針也無(wú)雙頭利，仍要細(xì)細(xì)來(lái)分別

現(xiàn)在世界上一共有18種列凈類藥物，中國(guó)上市了3種，為卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈，它們之間降糖作用的差異性不大。差異性主要在服用要求，以及不良反應(yīng)發(fā)生率上。如下表4，表5所示。

列凈類藥物可以降糖、降血壓、降低尿酸，對(duì)心血管、腎臟都有較好的保護(hù)作用。在用藥時(shí)，因?yàn)樵黾幽蛱桥判梗称髋c尿路感染是常見的不良反應(yīng),我們平時(shí)注意多喝水增加尿量可以預(yù)防。

國(guó)內(nèi)前景：長(zhǎng)江后浪推前浪，國(guó)內(nèi)也有新藥上

列凈類降糖藥的市場(chǎng)前景自上市以來(lái)吸引了國(guó)內(nèi)企業(yè)的關(guān)注。在藥物仿制方面，經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者了解到，正大天晴藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)都在進(jìn)行卡格列凈片健康人體生物等效性試驗(yàn)，其中正大天晴的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，江蘇豪森藥業(yè)的試驗(yàn)已經(jīng)完成。另有媒體報(bào)道，有20余家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得了達(dá)格列凈的中國(guó)臨床試驗(yàn)許可，但記者沒有發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)企業(yè)公示達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)信息。

在新藥開發(fā)方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)中格列凈類藥物開發(fā)進(jìn)度最快的是恒瑞的恒格列凈，去年6月就已啟動(dòng) III 期臨床試驗(yàn)。此外，山東軒竹的加格列凈、東陽(yáng)光藥的榮格列凈、上海艾力斯的艾格列凈、天津藥物研究院的泰格列凈都已申報(bào)臨床試驗(yàn)。

去年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司申報(bào)的 Ⅰ 類新藥脯氨酸恒格列凈片（商品名：瑞沁）上市。該藥為我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，適用于改善成人 Ⅱ 型糖尿病患者的血糖控制。脯氨酸恒格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 抑制劑，通過(guò)抑制 SGLT2, 減少腎小管濾過(guò)的葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。該品種的上市為成人 Ⅱ 型糖尿病患者提供新的治療選擇[11]。

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