因皮膚作為人體的屏障，其外部角質(zhì)層很薄，只有10-25微米，卻是藥物進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障，在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，只有極少數(shù)藥物具有達(dá)到臨床要求的皮膚吸收性，多數(shù)藥物不易穿過(guò)人體皮膚這一有效的、選擇性的屏障。于是早在20世紀(jì)初，科學(xué)家們提出了微針的概念，用于克服皮膚屏障。受當(dāng)時(shí)材料和加工技術(shù)限制，一直沒(méi)有實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。在技術(shù)和科研的不斷發(fā)展下，近年來(lái)微針迅速發(fā)展成為一種新型給藥方式。本次我們請(qǐng)到了納通生物公司的董事長(zhǎng)徐百博士，為我們分享納米微針的相關(guān)內(nèi)容。

徐百，1986年畢業(yè)于中國(guó)科技大學(xué)，之后在法國(guó)留學(xué)并取得法國(guó)國(guó)家科學(xué)中心材料學(xué)博士學(xué)位。回國(guó)創(chuàng)業(yè)前曾在美國(guó)紐約州立大學(xué)阿爾巴尼分校擔(dān)任納米/微米系統(tǒng)技術(shù)(MEMS/Nanosystems)首席科學(xué)家和博士生導(dǎo)師。在美期間，徐百成功主導(dǎo)了阿爾伯尼大學(xué)總投資超過(guò)一億美元的200mm硅晶片MEMS開(kāi)發(fā)加工線的集成建設(shè)項(xiàng)目。2007年，徐百回國(guó)專注納米技術(shù)研究，獲得國(guó)家863重大專項(xiàng)，江蘇省“333高層次人才培養(yǎng)工程”和蘇州工業(yè)園區(qū)領(lǐng)軍人才等項(xiàng)目支持，徐百博士現(xiàn)為蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)致力于推動(dòng)納米微針的產(chǎn)業(yè)化并陸續(xù)獲得了軟銀和啟賦的投資，以及亞洲創(chuàng)新獎(jiǎng)，IF，HBA Global等多項(xiàng)國(guó)際大獎(jiǎng)和華爾街日?qǐng)?bào)，CCTV，F(xiàn)orbes等多家中外媒體的報(bào)道。

微針現(xiàn)在很火，但是在結(jié)構(gòu)原理和分類上還是有很多模糊的地方，徐博士可以簡(jiǎn)單介紹一下嗎？

徐博士：給藥途徑大體分為5種，包括口服、注射、透皮、吸入、黏膜。微針因?yàn)橐婚_(kāi)始大多是由科學(xué)家、工程師在做，臨床醫(yī)生參與得不多，所以分類一直比較模糊，有按照材料不同分為金屬，高分子，單晶硅的，也有按照形態(tài)不同分為實(shí)心，空心的，我們研究納米微針之前請(qǐng)教過(guò)很多臨床醫(yī)生，確定我們的產(chǎn)品研發(fā)思路一定要貼近臨床需求，所以我們將微針?lè)譃?類，第一類是口服微針，第二類是注射微針，第三類是透皮微針。其中口服微針現(xiàn)在還處在比較“科幻”的階段，產(chǎn)業(yè)化可能還需要20-30年的研究時(shí)間。注射微針在近20年已經(jīng)有不少大公司布局，目前遇到的最大難題是因?yàn)獒樠厶∪菀锥氯?，而且注射在皮膚淺表層，會(huì)有部分漏液的情況，劑量控制不精準(zhǔn)。當(dāng)然科學(xué)家是非常聰明的，針對(duì)這種情況，就研發(fā)出了可溶解微針，用注射固體的方法代替注射液體，隨之而來(lái)的是微針的載藥量和藥物溶解曲線的可重復(fù)性，這類微針作為新藥報(bào)批的難度比較大。第三類透皮微針主要是通過(guò)疏通皮膚通道，然后再用傳統(tǒng)的透皮膏乳霜貼片給藥，我們現(xiàn)在研發(fā)的納米微針就屬于這一類，與臨床應(yīng)用貼近而且與透皮貼片兼容。

納米微針與其他微針的區(qū)別有哪些呢？

徐博士：我們現(xiàn)在做的納米微針其實(shí)都不叫“針”了，因?yàn)樗呀?jīng)不是單獨(dú)的、一根一根的針了，產(chǎn)品做成的是晶片形狀，所以跟其他微針的差別還是挺大的。我從以下幾個(gè)方面來(lái)簡(jiǎn)單說(shuō)一說(shuō)吧。

使用材料：普通的微針使用的大多數(shù)是金屬材料或者高分子材料，比如強(qiáng)生和3M，針尖的量級(jí)是微米級(jí)，而納米晶片使用的材料、加工工藝都不同。納米晶片材質(zhì)上采用了純度為99.9999%的單晶硅，使用三維納米加工工藝做成納米點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)，針尖直徑小于50nm，粗細(xì)相當(dāng)于頭發(fā)絲的二千分之一，比普通微針小100-1000倍。針尖陣列可以看成是無(wú)數(shù)個(gè)“點(diǎn)陣”。它的好處在于非常短而且鋒利，只能克服皮膚的障礙層，不會(huì)碰到真皮層的血管和神經(jīng)末梢，從而無(wú)痛無(wú)創(chuàng)順利打開(kāi)給藥通道。同時(shí)，因?yàn)榧{米微針生產(chǎn)的時(shí)候是成千上萬(wàn)的批量出品，所以品質(zhì)控制高度一致，重復(fù)性和工藝穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)了量產(chǎn)檢驗(yàn)。我們是世界上第一個(gè)獲得國(guó)家藥監(jiān)局微針醫(yī)療器械注冊(cè)證的。

給藥方式：可溶解微針本質(zhì)上屬于注射給藥，通過(guò)刺破皮膚角質(zhì)層并穿透至皮膚表皮層，但和傳統(tǒng)注射不同，傳統(tǒng)注射打進(jìn)去的是液體，可溶解微針打進(jìn)去的固 體，需要慢慢被溶解，也就有溶解曲線，而因?yàn)槊總€(gè)人皮膚的含水量和手的溫度不一樣，導(dǎo)致涂藥微針和可溶解微針的溶解一致性很難做，美國(guó)Zosano的微針完成了三期臨床還沒(méi)有獲得報(bào)批，主要卡在血藥濃度的一致性上。納米微針是一個(gè)微針給藥的新型透皮給藥系統(tǒng)。在很短的時(shí)間內(nèi)克服皮膚屏障，形成大量的管道，不到3分鐘就可以打開(kāi)上百萬(wàn)個(gè)藥物滲透管道，然后再使用普通的透皮貼劑給藥，使藥物通過(guò)打開(kāi)的管道慢慢地緩控滲透進(jìn)入皮膚深層。

載藥量：可溶解微針主要由水溶性聚合物制備而成，藥物分布于針尖基質(zhì)，刺入皮膚后針尖吸收少量組織液溶解并釋放藥物，所以它的載藥量主要也是針的根部帶那一部分，其他部分就算再多，也帶不進(jìn)皮膚里。納米微針的載藥量主要看配套膏乳霜貼劑中的藥物濃度，微針密度決定了孔道密度，載藥量不是由單個(gè)微針的體積來(lái)決定。比如25mm2的晶片可以做400多根微針，從而提高載藥量和藥物釋放率，也就克服了微針載藥量小這個(gè)障礙。

臨床應(yīng)用：1.因?yàn)榧{米晶片的材料是單晶硅，可以作為診斷的探針，從而將診斷和治療結(jié)合起來(lái)，可以開(kāi)展個(gè)性化治療、精準(zhǔn)醫(yī)療等等，前景非常廣闊。2.納米級(jí)的微針打開(kāi)皮膚屏障之后，屏障在30分鐘內(nèi)就能恢復(fù)，其他微針差不多要2天左右，恢復(fù)時(shí)間越短對(duì)皮膚創(chuàng)傷自然也就越小。3.一開(kāi)始我們非常謹(jǐn)慎地在使用納米微針前會(huì)進(jìn)行皮膚消毒，經(jīng)過(guò)不斷的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的皮膚清潔之后就可以使用了，這一點(diǎn)它又優(yōu)于傳統(tǒng)的注射給藥。4.根據(jù)處方調(diào)整給藥時(shí)間。可以20分鐘關(guān)閉給藥通道，也可以持續(xù)20小時(shí)一直維持給藥通道的開(kāi)放，對(duì)比口服和注射用藥，納米微針透皮給藥系統(tǒng)沒(méi)有肝臟首過(guò)效應(yīng)，比微球微囊注射更低成本，從而形成真正意義上的新型緩控釋透皮給藥技術(shù)平臺(tái)，提高療效，降低毒性。

微針現(xiàn)在的審批流程是不是挺復(fù)雜的？

徐博士：其實(shí)醫(yī)藥行業(yè)里技術(shù)創(chuàng)新的最大一個(gè)難點(diǎn)就是審批。我們的透皮納米微針是作為醫(yī)療器械來(lái)報(bào)批的。在美國(guó)FDA申報(bào)認(rèn)證510(k)非常清晰，相對(duì)來(lái)說(shuō)更容易通過(guò)，之后加上藥物再申報(bào)，可以申報(bào)一個(gè)劑型的改變。無(wú)論是口服變成透皮，注射變成透皮都可以通過(guò)505(b)(2)的報(bào)批路徑。因?yàn)镕DA審批是按照primary mode of action來(lái)定報(bào)批路徑是藥還是器械的，主要看是藥物起作用還是器械起作用。所以如果是可溶解微針的話，因?yàn)樗幬镆呀?jīng)在里面了，它屬于藥械結(jié)合，所以不能作為醫(yī)療器械報(bào)批的，只能作為藥物報(bào)批，以完全創(chuàng)新的器械、完全創(chuàng)新的注射微針，直接去做報(bào)批，難度是非常非常大的。所以兩相對(duì)比的話，透皮的納米微針可以先經(jīng)過(guò)醫(yī)療器械報(bào)批，之后將它作為一個(gè)平臺(tái)再跟藥結(jié)合，從技術(shù)層面上加各類不同的藥，再去做505(b)(2)的報(bào)批，這樣我就有了非常清晰的臨床方案和報(bào)批路徑。相對(duì)來(lái)說(shuō)，復(fù)雜制劑走這樣的申報(bào)路徑可能要更清晰一點(diǎn)。這也是為什么我們專注于納米微針，而沒(méi)有去做高分子溶解微針的原因。

總結(jié)

由于微針技術(shù)的報(bào)批路徑困難，目前大多數(shù)微針應(yīng)用在于醫(yī)美、護(hù)膚、育發(fā)行業(yè)，近年來(lái)也開(kāi)始逐漸向醫(yī)療行業(yè)靠攏，比如胰島素注射、疫苗注射等，但目前大多數(shù)研究還在臨床研究階段。隨著研究的進(jìn)一步深入，微針可能會(huì)成為未來(lái)醫(yī)療服務(wù)的重要組成部分。其中納米微針結(jié)合透皮給藥的功能，還有在位檢測(cè)診斷的潛力，診斷和治療結(jié)合，會(huì)解決大部分藥物因皮膚障礙而無(wú)法透皮給藥的世界級(jí)難題，可能以后在醫(yī)院再也聽(tīng)不到小朋友們因?yàn)榇蜥樁尢鞊尩氐捏@人情景了。