參比制劑（RLD）有時也可以稱為商品名產品、處方藥產品和創新產品，是指用于經國家藥品監管部門評估確認的仿制藥研制使用的對照藥品。作為仿制藥研發過程中的關鍵因素之一，同時也是開展仿制藥一致性評價工作的重要先決條件，一般采用境內外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數據的原研藥品或在美國、日本或歐盟等批準上市并獲得參比制劑地位的國際公認同種藥品。

本研究通過對截至2021年9月16日，國家藥品審評中心（CDE）公示的未通過審議品種目錄和已公示參比制劑調出品種目錄進行詳細梳理，歸納總結未通過審議及調出原因，進一步厘清參比制劑的遴選思路，并提出切實可行的建議，為今后參比制劑的遴選提供借鑒。

截至2021年9月16日，國家藥品監督管理局（NMPA）已發布44批化學仿制藥參比制劑目錄，CDE已累計公示27批化學仿制藥參比制劑目錄（征求意見稿），其中包含23批未通過審議品種目錄（征求意見稿），涉及207個品種（321個品規），其中23個品種（31個品規）提出了異議申請，經一致性評價辦公室評估后，全部維持一次審議意見，二次審議未通過。各批次目錄中未通過審議的品規數量詳見圖1。

在二次審議未通過的31個品規中，注射劑占比最大，為48.39%，其次是片劑，占比25.81%，詳見表1。除去二次審議不通過的31個品規，在未通過審議的290個品規中，注射劑占比達46.90%，片劑占比23.10%。詳見表2。

對上述290個品規未通過審議的主要原因進行整理，具體原因包括擬申請參比制劑具有處方、工藝、質量控制等方面問題。詳見表3。

在臨床價值方面，臨床中關注靜脈輸注速度的情況一般出于三種考慮，一是要提高藥物的有效性，使藥物在有效血藥濃度水平維持更長時間。如美羅培南作為時間依賴性抗菌藥物，《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》（2018版）指出，減慢美羅培南的滴注速度，可以使其血藥濃度更長時間維持在最低抑菌濃度（MIC）之上，從而對已經對其產生耐藥的微生物繼續有效；二是降低藥物毒性。如更昔洛韋氯化鈉注射液，減慢其滴注速度，可以降低其腎毒性；三是縮短起效時間。如加快甘露醇注射液的滴注速度，可以快速降低危重癥腦出血患者的顱內壓，改善預后。因此，申請人在遇到類似問題時，應持審慎的態度，在藥物開發項目立項前積極跟臨床專家溝通藥品用法用量和臨床實際用藥后患者的生化指標及生命體征，及時發現潛在風險因素。

在對25號公告的遴選原則方面，如擬申請的參比制劑不具有參比制劑地位；原研地位不明；擬申請參比制劑未首選歐盟、美國以及日本批準上市的原研藥品等。只要申請人能認真理解25號公告及有關要求，一般可避免類似問題再次發生。

在制劑技術方面，企業在選擇參比制劑時，要關注產品處方的對比分析和產品的歷史沿革，并不是在國外具有參比制劑地位，國內就一定會認可。當出現上述情況時，應仔細分析產品處方組成、儲存條件、有效期等因素，選擇各個因素最為合理的參比制劑，同時嚴格按照25號公告要求遴選參比制劑。

任何影響藥品安全性、有效性和質量可控性的因素，都可能影響參比制劑的遴選。申請人在遴選參比制劑時還需關注以下因素：一是項目立題合理性；二是擬選參比制劑的市場可及性和處方工藝合理性；三是臨床用藥習慣；四是國內已上市品種和擬選參比制劑用法用量、規格等的匹配性；五是同適應癥競品可及性和療效優劣；六是充分利用數據庫資源；七是持續關注擬選參比制劑在上市國的GMP檢查情況等。結合這些因素綜合判斷分析擬選參比制劑的合理性，必要時，在研發項目立項前應及時與有關監管部門溝通，以降低研發風險。