摘要：血源篩查試劑，指用于血源篩查的體外診斷試劑，其質(zhì)量與公共健康密切相關(guān)。本文重點(diǎn)關(guān)注血篩試劑的種類、監(jiān)管現(xiàn)狀、質(zhì)量控制、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)等。

 

關(guān)鍵詞：血篩試劑；質(zhì)量控制； 監(jiān)管

 

Abstract: Blood screening diagnostic kit refers to the in vitro testing assay kit used for blood source screening, and its quality is closely related to public health. The review focuses on blood screening reagents, regulations, quality control, and requirements/standards.

 

Key words: blood screening diagnostic kit; quality control; regulation

 

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和梅毒螺旋體(Treponema pallidum，TP)等病原體，可經(jīng)輸血傳播而造成嚴(yán)重的公共健康危害[1，2]。目前，乙肝疫苗可以有效控制和預(yù)防HBV感染；HCV尚無有效的預(yù)防性疫苗可供使用[3]；梅毒流行形勢(shì)日益嚴(yán)峻，需要“預(yù)防為主，防治結(jié)合”[4]；HIV仍無有效的根治手段和疫苗，阻斷這些病原體經(jīng)血傳播是防控的主要措施，高質(zhì)量的血源篩查診斷試劑是保障輸血及血液制品安全的關(guān)鍵。本文主要介紹血篩試劑的種類、監(jiān)管現(xiàn)狀、質(zhì)量控制、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)等。

 

1  血篩試劑的種類

 

在我國，血源篩查診斷試劑按照生物制品進(jìn)行管理，主要分為血清學(xué)檢測試劑和核酸檢測試劑兩大類。

 

1.1  血清學(xué)血篩試劑

 

血清學(xué)血篩試劑采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測前述主要經(jīng)血傳播病原體的抗體和/或抗原。根據(jù)反應(yīng)原理，酶聯(lián)免疫吸附法可分為間接法(indirect ELISA)、夾心法(還有雙抗原夾心法)(sandwich ELISA)和競爭法(competitive ELISA)等類型。

 

主要血清學(xué)血篩試劑經(jīng)歷了長期使用和發(fā)展，性能穩(wěn)步提高，例如，HIV血清學(xué)血篩試劑經(jīng)歷了四代產(chǎn)品更迭換代。第一代HIV診斷試劑使用病毒裂解HIV抗原包被在固相上，與檢測樣品中的特異抗體結(jié)合，用酶或熒光標(biāo)記的抗人IgG作為標(biāo)記抗體，檢測HIV IgG抗體[5-­7]。由于病毒裂解抗原通常會(huì)含有宿主細(xì)胞的成分，易造成假陽性。通過降低包被抗原的濃度，可降低假陽性率，但靈敏度會(huì)受到一定影響[6]。第二代HIV診斷試劑使用基因工程重組和/或人工合成多肽作為包被抗原，檢測原理與第一代試劑相同。由于第二代試劑的包被抗原同時(shí)含有HIV­1和HIV­2的抗原，因此可同時(shí)檢測 HIV­1和HIV­2抗體[5，6]，與第一代試劑相比，敏感性明顯提高，但鑒于間接法在方法學(xué)上的局限性，其敏感性和特異性仍存在一定限制[6]。第三代HIV診斷試劑主要使用基因工程重組抗原并采用雙抗原夾心法的原理檢測HIV的總抗體(包括IgG抗體和IgM抗體)，進(jìn)一步縮短了窗口期并提高試劑的敏感性和特異性[7]。第四代HIV診斷試劑是在第三代試劑的基礎(chǔ)上加入HIV­1 p24抗原檢測系統(tǒng)，可同時(shí)檢測血清/血漿中HIV抗體和p24抗原，窗口期平均可以提前4～8 d[8]，敏感性進(jìn)一步提高。尤其對(duì)于陽性灰區(qū)樣本，第四代診斷試劑可以檢出陽性反應(yīng)，而第三代試劑檢測顯示高值陰性[9]。

 

1.2  核酸血篩試劑

 

盡管血清學(xué)試劑經(jīng)過不斷發(fā)展，特異性和敏感性都得到了提高，但仍存在病原體感染后抗體和/或抗原不能檢出的“窗口期”，仍存在經(jīng)輸血傳播的感染病例[10，11]。此外，研究證實(shí)，盡管在血源篩查檢測的同時(shí)還增加了病毒滅活工藝，但是血液制品的輸注仍存在傳播HBV、HCV和HIV的殘留風(fēng)險(xiǎn)[10, 12-14]，因此，對(duì)于輸血或血液制品的安全來說，單純檢測抗原和/或抗體仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。核酸檢測技術(shù)(nucleicacid testing，NAT)是一系列直接檢測病原體核酸技術(shù)的總稱， 主要原理是通過靶核酸直接擴(kuò)增或?qū)ζ涓綆盘?hào)擴(kuò)增的方法， 讓極微量的核酸變成直觀的光電信號(hào)或可視信號(hào)， 從而判斷標(biāo)本中是否存在相應(yīng)的病原體，可以大大縮短檢測“窗口期”，降低經(jīng)輸血傳播病毒的風(fēng)險(xiǎn)[15]。有研究對(duì)經(jīng)ELISA檢測合格的獻(xiàn)血者標(biāo)本采用核酸檢測技術(shù)檢測乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒核酸，結(jié)果顯示總反應(yīng)性率為0.09%，進(jìn)口試劑反應(yīng)性率為0.10%，國產(chǎn)試劑反應(yīng)性率為0.08%，其間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，我國國產(chǎn)核酸血源篩查試劑與進(jìn)口核酸血源篩查試劑在檢出性能上沒有顯著差異[16]。

 

截至目前，基于PCR技術(shù)的核酸血篩試劑主要經(jīng)歷了五代的發(fā)展[17]。第一代核酸血篩試劑，以羅氏診斷研發(fā)的Cobas Ampli Screen HBV/HCV/HIV tests為代表，這種試劑在擴(kuò)增結(jié)束后加入酶標(biāo)記的寡核苷酸探針與DNA擴(kuò)增子特異性結(jié)合，通過酶催化底物顯色反應(yīng)的強(qiáng)度檢測靶分子，也稱為終點(diǎn)檢測[18]。第二代核酸血篩試劑，如國內(nèi)企業(yè)研發(fā)的HBV、HCV、HIV­1核酸血篩試劑，采用實(shí)時(shí)熒光PCR技術(shù)，并分為混樣檢測及鑒別檢測，即先對(duì)樣品匯集池進(jìn)行檢測，若為陽性，則對(duì)池內(nèi)每一份樣品分別檢測，從而鑒別出陽性樣本。第三代核酸血篩試劑以羅氏診斷的cobas TaqScreen MPX Test為代表，采用熒光PCR技術(shù)實(shí)時(shí)檢測，與第一代相比，自動(dòng)化程度更高，且可進(jìn)行混樣檢測和拆分檢測，但陽性結(jié)果不能報(bào)告檢出核酸陽性的病原體種類[17, 19, 20]。第四代核酸血篩試劑的代表是我國上海浩源生物技術(shù)有限公司研發(fā)的五色熒光多重PCR法核酸血篩試劑， 是全球首個(gè)獲批的五色熒光多重PCR法核酸血篩試劑[17]，可在一個(gè)PCR管中同時(shí)進(jìn)行HBV DNA、HCV RNA和HIV­1 RNA的實(shí)時(shí)熒光檢測， 并判別檢為陽性的病原體種類，大大提高了檢測效率。第五代核酸血篩試劑的主要改進(jìn)在于HIV RNA的檢測能力，可同時(shí)檢HIV­1 M組和O組，以及HIV­2 RNA、HBV DNA和HCV RNA，擴(kuò)大了靶分子的覆蓋范圍，提高了病原體檢出率，降低了經(jīng)血傳播的感染可能性[21, 22]。

 

此外，還有一種核酸血篩試劑，TMA化學(xué)發(fā)光法核酸血篩試劑，采用基于TMA技術(shù)擴(kuò)增和終點(diǎn)檢測的方式，檢測模式包括混樣檢測、拆分檢測及鑒別檢測。該類產(chǎn)品包括Gen­probe公司/Chiron疫苗和診斷產(chǎn)品公司共同研發(fā)的HCV Assay、Procleix Ultrio Blood Screening Assay、Procleix Ultrioplus Blood Screening Assay和Procleix Ultrio Elite Blood Screening Assay等四個(gè)版本的試劑。研究表明，這類試劑和第三代核酸血篩試劑的檢測結(jié)果有較高的一致性，但對(duì)低濃度樣本的檢測結(jié)果存在一定差異[22]。

 

核酸檢測靈敏度高，特異性好，但檢測成本較高，對(duì)檢驗(yàn)人員、檢測過程及環(huán)境的要求也高，目前尚未在全國普及。實(shí)際血液篩查中，應(yīng)該視不同地區(qū)疾病流行狀況、基礎(chǔ)設(shè)施設(shè)備及經(jīng)濟(jì)狀況，采用不同的檢測策略，多數(shù)血液中心采用兩種不同ELISA試劑進(jìn)行檢測，對(duì)于感染率高、有條件的地區(qū)可以采用血清學(xué)檢測與核酸檢測結(jié)合的方式進(jìn)行檢測[12，21，23，24]。

 

2  質(zhì)量控制

 

影響試劑質(zhì)量的因素主要包括原材料、生產(chǎn)工藝等。生產(chǎn)血清學(xué)血篩試劑所需的原材料主要有包被抗原/抗體、標(biāo)記抗原/抗體、酶、對(duì)照等，生產(chǎn)核酸血篩試劑所需的原材料主要有的引物、探針、工作酶、內(nèi)標(biāo)、陰/陽對(duì)照等，這些專用原材料的質(zhì)量、工作濃度及制備工藝等均直接影響試劑的敏感性、特異性等性能。因此，試劑的質(zhì)量控制需著眼于生產(chǎn)全過程，并在質(zhì)量控制的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)予以檢定，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能放行。

 

2.1  標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)—參考品

 

試劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行檢定，如原料檢定、半成品檢定和成品檢定等，以及時(shí)把控試劑的質(zhì)量，保障放行試劑的安全有效。檢定時(shí)需采用經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)評(píng)估半成品和成品的主要性能指標(biāo)，合格后方可進(jìn)入下一步生產(chǎn)流程或放行。血篩試劑檢定用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分為企業(yè)參考品和國家參考品，前者一般由生產(chǎn)企業(yè)研制，主要用于半成品和成品檢定；后者則由中國食品藥品檢定研究院研制，主要用于成品檢定，包括注冊(cè)檢驗(yàn)、批簽發(fā)和進(jìn)口檢驗(yàn)。隨著診斷試劑的不斷發(fā)展，對(duì)其質(zhì)量要求也不斷提高，相應(yīng)品種的國家參考品也進(jìn)行了增加和換批/換代[25­-27]。目前，用于血篩試劑質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)的國家參考品主要有HIV抗體國家參考品、HIV­1 p24抗原國家參考品[28]、HIV­1核酸血篩試劑國家參考品[29]等9個(gè)品種(見表1)。

 

 

上述國家參考品的組成主要包括陽性參考品、陰性參考品、最低檢出限/靈敏度參考品、精密性/重復(fù)性參考品，用于綜合評(píng)價(jià)血篩試劑的準(zhǔn)確性、特異性、靈敏度及穩(wěn)定性等性能。敏感性不足，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，導(dǎo)致漏檢；特異性不足，易出現(xiàn)假陽性結(jié)果，導(dǎo)致錯(cuò)檢；靈敏度不足則易將低值(臨界值)樣本檢為陰性，導(dǎo)致漏檢；重復(fù)性不好，反映試劑不穩(wěn)定，自然也無法保證準(zhǔn)確性。有研究利用HIV­1 p24抗原國家參考品和HIV抗體國家參考品對(duì)不同廠家生產(chǎn)的HIV血液篩查試劑進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示所檢國內(nèi)外試劑均符合國家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，但與進(jìn)口試劑相比，國產(chǎn)試劑在最低檢出量和批間精密性方面尚有提高的空間[30]。由此可見，國家參考品可以為血篩試劑的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)提供客觀公正的“標(biāo)尺”，不僅在保障我國用血安全方面發(fā)揮十分積極的作用，還可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外同類試劑的質(zhì)量差距，為試劑的性能優(yōu)化提供方向。

 

2.2  標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)

 

鑒于血篩試劑對(duì)阻斷病原體經(jīng)血傳播的極端重要性，國內(nèi)外均制定了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)對(duì)其生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制，如《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及《生物制品批簽發(fā)管理辦法》等。隨著科技發(fā)展，試劑的性能不斷提升，《中國藥典》在首次將血篩試劑收載之后，對(duì)血篩試劑的質(zhì)量控制要求也進(jìn)行不斷改進(jìn)。2010年版《中國藥典》規(guī)定了試劑的檢測程序及反應(yīng)時(shí)間，要求加入檢測樣本后反應(yīng)時(shí)間不得低于60 min，目的是確保抗原抗體能充分反應(yīng)，進(jìn)一步提高試劑的整體性能[31]。2020年版《中國藥典》收錄的血源篩查試劑則有了較大的變化，主要包括：⑴新增了人類免疫病毒抗原抗體診斷試劑盒(酶聯(lián)免疫法)和核酸血篩試劑(即：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒1型核酸檢測試劑盒)兩個(gè)品種；⑵將HIV­1 p24抗原最低檢出量的要求，由 “不得高于5 IU·mL-1”提高為“不得高于2.5 IU·mL-1”，與國外相關(guān)要求保持一致；⑶鑒于當(dāng)前酶聯(lián)免疫法檢測HIV­1/HIV­2抗體均采用兩步法，取消了對(duì)前帶(hook)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的要求[32]；⑷參考國內(nèi)外血源篩查試劑的質(zhì)量控制要求，將“無菌試驗(yàn)”修改為“微生物限度檢查”，更符合體外診斷試劑生產(chǎn)和應(yīng)用的實(shí)際情況。

 

根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[33]和《生物制品批簽發(fā)管理辦法》[34]等法規(guī)和要求，血源篩查試劑應(yīng)按照國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，建立和健全質(zhì)量管理體系，確保適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)過程控制和質(zhì)量控制；生產(chǎn)所需原輔料應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)當(dāng)建立試劑成品的出廠放行規(guī)程，明確放行的標(biāo)準(zhǔn)和條件。

 

2.3  監(jiān)管現(xiàn)狀

 

為保障質(zhì)量，國內(nèi)外一般都對(duì)血篩試劑實(shí)行批簽發(fā)管理。在美國，血篩試劑按照生物制品集中式管理，批簽發(fā)檢驗(yàn)和監(jiān)管都由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)下屬的生物制品評(píng)價(jià)和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)執(zhí)行[35]。FDA網(wǎng)站公布的血篩試劑主要包括HBV、HCV、HIV等血清學(xué)檢測試劑，以及HBV、HCV、HIV、西尼羅病毒和寨卡病毒核酸檢測試劑等。批簽發(fā)檢驗(yàn)采用FDA提供的參考品或FDA認(rèn)可的參考品。在歐盟，血篩試劑按照醫(yī)療器械管理，因涉及國家較多，規(guī)定相對(duì)簡單且靈活，各國關(guān)于批簽發(fā)有不同的管理要求[35]。

 

我國《生物制品批簽發(fā)管理辦法》[34]中明確指出，批簽發(fā)是指國家對(duì)獲得上市許可的、用于血源篩查的體外診斷試劑在每批產(chǎn)品上市銷售前或者進(jìn)口時(shí)，經(jīng)指定的機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核、檢驗(yàn)，對(duì)符合要求的發(fā)給批簽發(fā)證明的活動(dòng)，未通過批簽發(fā)的產(chǎn)品不得上市銷售或者進(jìn)口。我國1994年開始對(duì)血清學(xué)檢測血篩試劑實(shí)施批簽發(fā)，經(jīng)過多年批簽發(fā)管理，試劑質(zhì)量不斷提高，并維持在較好的水平[6，36]，對(duì)保障我國血清學(xué)檢測血篩試劑的質(zhì)量和臨床用血安全發(fā)揮了重要作用[6，35]。目前，我國已經(jīng)對(duì)7種傳染病類血源篩查試劑實(shí)行批簽發(fā)管理(見表2)，對(duì)于核酸血篩試劑，正在進(jìn)行相關(guān)的準(zhǔn)備工作，即將開始實(shí)施批簽發(fā)。

 

 

3  結(jié)語

 

確保血篩試劑的質(zhì)量需要生產(chǎn)企業(yè)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及監(jiān)管部門等共同努力，實(shí)行全過程、全方面的嚴(yán)格質(zhì)量控制。在頂層設(shè)計(jì)和實(shí)踐總結(jié)的基礎(chǔ)上，我國血篩試劑批簽發(fā)管理制度不斷完善，標(biāo)準(zhǔn)不斷改進(jìn)，為血篩試劑的質(zhì)量控制起到很好的導(dǎo)向作用。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)方面，國家參考品緊跟法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展趨勢(shì)，兼顧試劑生產(chǎn)的實(shí)際狀況，不斷更新?lián)Q代，更加科學(xué)合理評(píng)價(jià)血篩試劑的質(zhì)量。生產(chǎn)企業(yè)也緊跟法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，在保障試劑質(zhì)量的前提下，不斷優(yōu)化試劑性能。

 

涉及血篩試劑質(zhì)量的各部門或機(jī)構(gòu)，都需要以高度的責(zé)任感做好血篩試劑的質(zhì)量控制工作，踐行食品藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”(最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé))的要求。在此基礎(chǔ)上，我們要不斷總結(jié)和分析新標(biāo)準(zhǔn)新辦法實(shí)施以來存在的問題和經(jīng)驗(yàn)，為更好地控制血篩試劑的質(zhì)量奠定良好的基礎(chǔ)，繼續(xù)為血液和血制品的安全做出貢獻(xiàn)。

 

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