質量風險管理在藥品生命周期中的應用

 

實施基于生命周期的驗證策略，從基于證據的法規符合性到包含基于科學和風險的法規符合性的演變是重要的。通過聚焦于生產操作中被認為對于工藝控制和產品質量關鍵的因素以達到有效控制風險和持續改進。質量風險管理在廠房、生產和控制系統的整個生命周期中有以下應用：

 

 

圖1 質量風險管理在產品生命周期中的應用

 

CQA&CPP評估

 

在工藝設計階段，質量風險管理的應用可以支持對產品工藝、生產設備/系統的認識，有助于早期工藝的開發。質量風險管理原則的合理應用可以實現以下目標：

 

根據減少對產品的質量和對病人的風險來設計產品和工藝；

 

優先進行必要的開發實驗以收集并提高對產品的知識；

 

建立穩定的控制策略以實現對關鍵質量屬性（CQA）的充分風險管理；

 

在工藝設計階段質量風險管理主要用于以下幾個方面：

識別關鍵質量屬性；

 

設計能重復實現關鍵質量屬性（CQA）的工藝；

 

識別關鍵工藝參數(CPP)和物料屬性；

 

確定關鍵工藝參數，物料屬性和過程控制的合理范圍；

 

支持的合格供應商選擇

 

工藝設計階段所執行的風險評估為變量控制和監測奠定基礎，早期的風險評估有助于確立可以為工藝設計和優化提供目標的產品潛在的關鍵質量屬性（CQAs）及其可接受的范圍。基于此評估，有效和高效的開發研究（如實驗設計）能夠實施用來開發關于工藝邊界的知識和用來判斷工藝失敗的可能性。這些風險不僅可以通過設計移除，也可以通過工藝過程控制來降低。產品關鍵屬性是一個連續體，并不是一個非是即否的問題。其風險評估分析通常使用“嚴重性與不確定性”，而不是通常的“嚴重性與發生可能性”。以下以關鍵質量屬性評估為例進行說明：

 

		不確定性
		低(大量內部知識、大量文獻知  識)	中(若干內部知識與科學文獻)	高(沒有/很少內部知識、科  學文獻中信息十分有限)
嚴重性	高(對患者產生災難性影響)	關鍵	關鍵	關鍵
	中(對患者產生中度影響)	潛在	潛在	潛在
	低(對患者產生邊緣性影響)	非關鍵	非關鍵	潛在

 

表1 關鍵質量屬性評估

 

以關鍵質量屬性評估為基礎，初步定義生產工藝，實施質量風險評估進行初始的參數分類， 初始的工藝參數分類可以使用粗獷的風險評估方法，通常為因果性分析，基于對工藝控制的初始理解從質量/工藝和控制程度進行評估：

 

	窄范圍（和/或 難控制）	寬范圍（和/或 易控制）
質量	關鍵的工藝中一個可調節的參數（可變的），需要在窄的范圍內進行維護，以保證不會影響到關鍵的產品質量屬性	非重要的工藝中一個可調整的參數（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內很好的控制的，雖然在極端條件下會影響質量
工藝	重要工藝中一個可調節的參數（可變的），需要在窄的范圍內進行維護，以保證操作的一致性	非重要的工藝中一個可調整的參數（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能

 

表2 關鍵工藝參數評估

 

通過初始評估識別的關鍵工藝參數，應在實驗設計時進行研究，制定工藝參數的操作范圍。工藝表征實驗完成后，應基于研究數據，以關鍵性為基礎，對參數進行最終分類，最終確定商業化生產工藝的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并建立控制策略控制風險?？刂撇呗詾榇_保工藝控制以及每個批次符合這些關鍵工藝參數和關鍵質量屬性提供了理論基礎。

 

風險管理工具如工藝FMEA、風險排序和篩選、決策樹或魚骨圖對于評估這些潛在的不確定性及其對產品質量的影響是有用的。FMEA可以幫助團隊作出為了降低風險在哪里用，哪些控制措施是有必要的最優決策。

 

1.技術轉移風險評估

 

技術轉移的目的是“在藥物開發部門與生產部門或在不同的生產崗位中進行知識轉移，以實現藥物的最終生產”。

 

質量風險管理在技術轉移階段的應用可以達到以下目的：

 

評估和管理工藝和產品質量的風險以達到技術轉移和擴大生產的結果；

 

幫助知識的轉移；

 

在商業化生產的過程中驅動控制策略的決策以降低風險；

 

在技術轉移過程中，質量風險管理過程的結果可以用來實施糾正和預防措施，以妥善管理確定的風險并提供及時的過程控制的管理。質量風險管理可以用于開發一個基于風險的驗證主計劃以確定確認和驗證活動的程度。在技術轉移的階段，詳細的風險管理工具如FMEA 或危險和可操作性分析(HAZOP)會被經常用到。

 

2.多產品共線風險評估

 

共線生產是指在藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。多產品共線風險評估用于評估交叉污染或多產品共線相關的風險，確定控制交叉污染的策略使風險最小化。

 

經可行性評估確定可以共線生產的，應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等等。

 

進行多產品共線風險評估初始的考慮應考慮產品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房生產，如需要專用廠房，則只能在單一車間生產，如不需專用廠房，進行后續多產品共線風險評估。對可以共線生產的藥品，應根據產品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：

 

擬共線生產品種的特性

 

共線生產品種的工藝

 

共線生產品種的預定用途

 

根據評估的不同階段可采用的質量風險管理工具

 

初始階段：決策樹

 

過程中：流程圖

 

后期：FMEA

 

3.高致敏性產品廠房設施布局風險評估

 

高致敏性、高活性產品廠房設施的布局需要進行風險評估，以確保高致敏性、高活性產品生產用廠房、生產設施和設備的設計、選型和布局符合相關法律、法規的要求，并通過風險分析，采取相應控制措施將高致敏性、高活性產品對相鄰的廠房、設施及生產產品的風險降低至可接受水平。

 

在識別高致敏性、高活性產品廠房設施布局風險的過程中，可能從以下方面（但不限于以下）進行風險識別：

 

產品特性

 

廠房選址

 

廠房布局區劃

 

廠房布局人流、物流、廢物流、樣品流

 

廠房、生產設施和設備的獨立性

 

產塵量大的操作區域控制措施

 

廢氣凈化處理

 

空氣凈化系統

 

取樣操作控制

 

車間工藝流程布局合理性

 

其它公用工程布局合理性

 

可采用的質量風險管理工具：FMEA

 

4.GMP設計審核

 

GMP設計審核是對可能影響產品質量的系統進行GMP符合性的審核，是項目初期的設計階段風險評估的一種方式。

 

質量風險管理的起始點為識別對質量而言為關鍵的工藝要求。GMP設計審核支持風險控制策略所需的廠房、系統或設備的關鍵設計要素為用于控制所確定的質量風險并將其降低或規避到可接受水平的設計特性和功能，從而保證可持續滿足關鍵的工藝要求。

 

GMP設計審核將主要進行以下工作：

 

對設計進行有文件記錄的審查，審查其與操作和法規預期要求的符合性；

 

保證所提出的概念能夠符合設計基礎（Basis of Design, BOD）中所規定的要求；

 

保證所提出的設計能夠最大程度降低對產品質量/患者安全性的風險；

 

保證設計符合GMP要求，而且其性能可以通過文件被記錄下來；

 

對設施、公用工程和設備進行有計劃的評估。

 

ISPE基準指南第5卷“調試和確認”中要求的GMP設計審核范圍如下：

 

設計符合GMP

 

符合性能標準（用戶需求說明和功能說明、設計說明）

 

設計考慮了廠房氣流和壓力體系

 

設計考慮了工藝流-可能對產品造成的污染

 

設計考慮了人流

 

設計考慮了建造材料

 

設計考慮了清潔問題

 

設計考慮了可靠性和能力

 

設計考慮了調試的要求

 

設計考慮了“可建造性”和設備的安裝

 

設計考慮了“質量關鍵”設備和儀器的維護和使用

 

設計考慮了啟動和關機的規程

 

設計考慮了“標準解決方案”的使用

 

設計考慮了已規定了所要求的文件

 

文件資料清單