01、固體口服劑型的優(yōu)勢

當(dāng)前口服固體制劑藥物應(yīng)用非常廣泛，是人們比較常見的藥品之一。市場占有率多說明固體口服劑型還是有一定的優(yōu)勢的，其穩(wěn)定性更好、生產(chǎn)成本低、利于攜帶并且便于服用、患者依從性高。為了更好地生產(chǎn)出口服固體制劑藥物，更大程度地滿足人們的需求，加強(qiáng)對口服制劑處方和工藝的研究和開發(fā)這是非常必要的。

02、劑型如何選擇？

藥物制劑是應(yīng)用于人體前的最后形式，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥物在人體內(nèi)療效的發(fā)揮。藥物制劑的設(shè)計(jì)貫穿于制劑研發(fā)的整個過程，是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。

劑型的選擇取決于藥物的理化性質(zhì)、臨床上的需求以及生理因素等：

第一，我們需要了解藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而通過藥物的理化性質(zhì)選擇合適的劑型、處方以及制備工藝；

第二，根據(jù)臨床需求選擇劑型，例如用于危重病人，那么肯定需要起效快，并且方便服用的劑型，所以我們可以選擇注射劑、氣霧劑或舌下片等劑型；

第三，病人的生理因素也是需要考慮的，因?yàn)椴煌哪挲g、性別以及人種，對藥物的吸收效果可能是不同的。

03、輔料的選擇

處方中除了活性藥物成分外，還含有各種非活性輔料。這些輔料一般都具有一定的自身作用，如促進(jìn)吸收、增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性等。藥用輔料在制劑開發(fā)中起著至關(guān)重要的作用，因此，有必要選擇合適的輔料并選擇合適的用量，以下為輔料的一些理想性質(zhì)：

是惰性的；

與原料的相容性良好；

無毒的；

價(jià)格經(jīng)濟(jì)；

與包材相容性良好；

監(jiān)管機(jī)構(gòu)可接受性好。

1 稀釋劑/填充劑

稀釋劑的使用范圍通常在5%到80%之間。好的稀釋劑應(yīng)具有化學(xué)惰性、不吸濕性、良好的流動性、可壓性、水溶性、口感宜人且成本較低。常用的稀釋劑有乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、淀粉等，但是乳糖不適合乳糖不耐癥患者。

2 粘合劑

粘合劑通常以溶液或干粉形式添加。粘合劑通常是親水性的，親水性粘合劑在顆粒表面的鋪展，可以通過增加潤濕性來幫助難溶性藥物溶解。然而，粘合劑濃度過高會對片劑崩解和溶出速率產(chǎn)生負(fù)面影響。

3 崩解劑

對于片劑來說崩解劑是比較重要的輔料，當(dāng)制劑與胃腸液接觸時，其有助于藥片崩解破裂，從而加快藥物溶解，促進(jìn)吸收。

崩解劑分為崩解劑以及超崩解劑：

崩解劑如微晶纖維素、膠體二氧化硅、海藻酸鈉和淀粉；

超崩解劑如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。超崩解劑最近被開發(fā)用于改善崩解過程，并制成片劑，其在相對較低的濃度下膨脹更快，并具有比普通崩解劑更好的粉末壓縮性能。

崩解劑可通過三種形式加入：內(nèi)加、外加、內(nèi)加+外加。

4 潤滑劑

藥用潤滑劑具有改善粉末流動性能并減少壓片過程中的摩擦的作用，還可以防止藥片粘沖以及碎裂。口服固體制劑中潤滑劑的用量范圍通常為0.25%~5.0%w/w。

潤滑劑主要分為三類，即助流劑、抗粘附劑和邊界潤滑劑：

添加助流劑可通過減少顆粒之間的摩擦來改善物料的流動性；

添加抗粘劑可以防止片劑表面和沖頭之間的粘連；

邊界潤滑劑可減少片劑壓實(shí)過程中片劑表面與模具之間的摩擦。

滑石粉是最常用的助流劑，也可用作抗粘附劑。由于滑石粉疏水性，所以滑石粉濃度過高會降低藥品的溶出速率，這也是絕大部分疏水性潤滑劑的特性。因此，潤滑劑的用量應(yīng)控制在1%左右。

5 包衣材料

片劑包衣是將包衣材料應(yīng)用于片劑表面，以達(dá)到制劑所需性能的過程。片劑包衣主要有三種，即糖衣、薄膜包衣和腸溶包衣。下面為包衣的一些優(yōu)點(diǎn)：

改善藥物的味道、氣味以及顏色；

提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性；

防止在胃部降解；

提高制劑的機(jī)械性能。

04、目前主流制備工藝

片劑的制備工藝可分為兩類，直接壓片和制粒。選擇最佳的制備工藝很重要，因?yàn)樽罱K的片劑性能將取決于片劑的制備工藝。工藝選擇是基于藥物和輔料的化學(xué)性質(zhì)、它們在配方中的配伍性、物料流動性以及其釋放速度所決定的。目前常用的技術(shù)包括粉末直壓、干法制粒以及濕法制粒等技術(shù)。

圖1. 固體口服制劑制備工藝

1 粉末直壓

粉末直壓技術(shù)可將原料藥與輔料的粉末直接混合而進(jìn)行壓片。除了粉末混合之外，過程中不涉及粉末的機(jī)械處理，這使得產(chǎn)品易于加工，并且有節(jié)能、降低成本的優(yōu)勢。粉末直壓的關(guān)鍵是選擇合適的輔料解決混粉流動性的問題，因?yàn)椴簧婕爸屏＃孕枰x擇流動性較好的輔料來解決問題。另外就是混粉混合均勻度以及壓片時物料分層問題也要重點(diǎn)關(guān)注，如果物料分層，可選擇堆密度盡可能接近的輔料，不同物料的堆密度相差越大，物料分層的風(fēng)險(xiǎn)是越高的。

粉末直壓技術(shù)的優(yōu)勢：粉末直壓技術(shù)的主要優(yōu)點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、步驟較少，降低了能耗。并且該制備工藝不引入濕熱，所以是對濕或熱敏感的原料藥的理想選擇。此外，片劑還將具有良好的硬度和脆碎度。

粉末直壓技術(shù)的劣勢：粉末直壓技術(shù)的主要限制是它不適用所有的原料藥。對于高劑量的原料藥，如果原料藥沒有良好的流動性和壓縮性，那么將很難實(shí)現(xiàn)連續(xù)自動壓片。而在極低劑量原料藥的情況下，片劑的含量均勻度很難滿足要求。

如果粉末混合物不能直接壓制成片劑，那么我們就需要將粉末造粒以增加流動性。

2 干法制粒

干法制粒工藝適用于對溶劑、熱量和水分敏感的原料藥。干法制粒工藝比直接壓片工藝具有更好的靈活性，并且比濕法制粒工藝成本低，且不需要加熱或引入水分。但是干法制粒也有一定的缺陷，如干法制粒機(jī)漏粉，經(jīng)過干法制粒，物料的可壓性會損失部分、制粒條帶可能不均勻以及條帶粘輥輪等問題。

干法制粒中，壓輥的壓力以及整粒的篩網(wǎng)目數(shù)，對于我們最后得到的顆粒質(zhì)量影響還是比較大的。如果壓輥的壓力不合適，那么最后導(dǎo)致的結(jié)果就是顆粒過硬或者細(xì)粉過多。整粒篩網(wǎng)選擇的不合適，可能會導(dǎo)致所得的顆粒粒徑分布不適用我們開發(fā)的產(chǎn)品。篩網(wǎng)較小，所得顆粒最后整體會較小，那么顆粒的流動性可能就會稍差。如果篩網(wǎng)過大，所得顆粒較大，如果再涉及外加原料或者一些其他物料，壓片過程中可能會有物料分層的風(fēng)險(xiǎn)。

3 濕法制粒

濕法制粒是一種常用的制粒手段，一般通過攪拌剪切的同時加入含粘合劑或不含粘合劑的液體，將初始的小顆粒粘結(jié)在一起。通過濕法制粒可以改善藥物粉末的性能，如增加顆粒的流動性，并且減少粉塵。制備成顆粒也有助于放置不同物料之間的分層，從而提高產(chǎn)品的含量均勻度。

濕法制粒要注意粘合劑加入的量以及粘合劑的濃度，這對顆粒的質(zhì)量有較大的影響，一般粘合劑用量越多，顆粒密度及硬度越高。另一個重要的參數(shù)就是攪拌切碎時間，一般情況下，如果攪拌切碎時間短，顆粒的密度、硬度以及均勻性較低；而時間較長，會造成顆粒的密度、硬度較大，最后壓片后溶出較慢。所以我們一定要合理地選擇制粒參數(shù)。

濕法制粒的優(yōu)點(diǎn)：它提高了粉末混合物的堆密度和流動性，濕法制粒后可防止原料藥分離。由于添加了聚合物粘合劑溶液，粉末的可壓縮性得到了改善，并且一定程度上改善了疏水性藥物的溶解。

濕法制粒的缺點(diǎn)：需要的時間、空間以及成本等都較高。此外，濕法制粒不適用于濕敏和熱敏原料藥。

05、小結(jié)

口服固體劑型藥物的開發(fā)，始于藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)研究，進(jìn)而根據(jù)藥物的理化性質(zhì)以及臨床試驗(yàn)等選擇合適的劑型、處方以及制備工藝。在進(jìn)行研發(fā)的每個階段，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面的分析和研究，從而確保生產(chǎn)出的藥劑符合相關(guān)要求和標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn):

[1]李迪. 世界口服固體制劑藥物的制藥技術(shù)開發(fā)應(yīng)用最新進(jìn)展[J]. 黑龍江醫(yī)藥, 2020, 33(3):3.

[2]林通. 口服固體劑型制藥技術(shù)開發(fā)應(yīng)用研究[J]. 大科技, 2020, 000(011):289.

[3]趙曉紅. 化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究[J]. 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè), 2016, 13(27):3.

[4] Shaikh R , Dó,  O&Apos P , et al. the development of a pharmaceutical oral solid dosage forms 2.