摘  要 / Abstract

 

為保障人民用藥安全有效、使用方便，國家實行處方藥與非處方藥分類管理。非處方藥品的各種屬性均應體現“適于自我藥療”，而評價藥物是否適于患者自我藥療的研究尚未在國內普及，國內也無相關指南或指導原則指導企業開展相關研究。本文介紹了美國FDA關于非處方藥自主選擇研究的行業指導原則，供國內非處方藥企業參考。

In order to ensure the safety,effectiveness and convenience of drug use,China implements the classification of prescription drugs and nonprescription drugs.All attributes of nonprescription drugs should reflect “appropriateness for self-medication”,but studies evaluating whether they are "appropriate for self-medication" has not been popularized in China,and there are no relevant guidelines or directions for industry to carry out relevant research.This paper introduces U.S.FDA’s guidance on self-selection studies for nonprescription drug products,which can be used as a reference for studies on nonprescription drugs in China.

 

關 鍵 詞 / Key words

 

非處方藥；自主選擇；FDA ；指導原則；自主選擇研究

nonprescription drug products; self-selection; FDA; guidance; self-selection study

 

為保障人民用藥安全有效、使用方便，國家實行處方藥與非處方藥分類管理。非處方藥不需要憑執業醫師或執業助理醫師處方即可自行判斷、購買和使用[1]。在申請轉換為非處方藥時，藥品的各種屬性均應體現“適于自我藥療”，這同時也是審評人員審評的關鍵點。消費者進行自我診斷、自我藥療情況下的藥品安全性評價主要從以下兩個方面的研究進行評價，一是消費者能否自我判斷藥品的適應癥，二是消費者能否自我用藥[2]。目前，以上相關研究尚未在國內普及，國內也無相關指南或指導原則指導企業開展相關研究。美國FDA于2013年出臺了《非處方藥自主選擇研究行業指導原則》[3]，涵蓋了自主選擇研究中研究設計、方法學研究和分析的一般原則，為行業開展自主選擇研究提供建議。本文旨在介紹該指導原則的主要內容，為我國非處方藥企業開展自主選擇研究提供參考。

 

01  背    景

 

某些非處方藥產品的研發過程除了要開展必要的安全性和有效性研究外，還可能包括消費者研究。消費者研究包括標簽理解研究和自主選擇研究。標簽理解研究評估消費者是否理解標簽中的主要信息，自主選擇研究測試消費者是否能將其個人健康狀況與標簽信息相對應，以正確決定自己是否適合使用該藥品(自主選擇決定)。FDA建議在開展自主選擇研究之前，先開展標簽理解研究來優化標簽信息。

 

為測試消費者能否根據標簽中包含的信息作出正確的自主選擇決定，需要開展自主選擇研究。FDA建議在以下情況下考慮開展自主選擇研究：

 

藥品含有新的非處方適應癥。

 

藥品涉及新的非處方目標人群。

 

有特定人群不應使用指定的非處方藥品(如糖尿病患者、移植接受者)。

 

對批準的非處方藥產品標簽信息有重大更改的，且該更改可能會影響非處方藥適用人群(如對警告、使用說明的修改)。

 

FDA鼓勵申辦者就自主研究方案向其征求意見和建議。

 

自主選擇的結果并不一定能預測消費者是否真的會使用該藥品或能否正確使用該藥品。如果需要有關消費者使用的信息，應考慮開展實際使用研究。實際使用研究不在自主選擇研究指導原則范圍內。

 

02  研究的設計與開展

 

一般來說，自主選擇研究可以是開放標簽、無對照研究。以下是針對設計和開展自主選擇研究的一般建議。后續章節將對每項建議進行更詳細的討論。

 

陳述研究的目的和目標。

 

針對研究目標細化研究設計，并計算合適的樣本量。

 

使用與最終藥品標簽盡可能相似的標簽。

 

針對研究目標設計一份問卷。

 

盡量減少可能導致偏倚的因素(例如，具有傾向性的抽樣、招募策略、引導性問題和訪談)。

 

根據研究目標招募適合的人群。

 

招募識字水平較低和正常的受試者。

 

必要時，通過招募有部分或全部禁忌癥的受試者來豐富研究。

 

在開展大規模的自主選擇研究之前，開展試點測試。

 

自主選擇可以通過多種方法來研究，有時可以作為實際使用研究的一部分進行評估，有時也可以結合標簽理解研究進行評估。因此，評估自主選擇不一定要開展單獨的研究。

 

2.1 研究目標

 

2.1.1 首要目標

 

一般來說，自主選擇研究的首要目標應該是評估受試者在閱讀藥品標簽后，能否結合自身的健康狀況作出正確的自主選擇決定。

 

2.1.2 次要目標

 

次要目標可包括評估特定目標亞群的自主選擇準確性和(或)評估受試者作出錯誤自主選擇決定的原因。因此，一些數據可能來自為了獲知自主選擇錯誤的原因而詢問的問題。確定為什么受試者會作出錯誤的決定是十分重要的，這有利于更好地掌握需要修改哪些標簽信息，從而幫助患者作出正確的自主選擇。

 

2.2 研究人群

 

應根據研究目標確定研究人群。一些研究可能包括任何想要使用該藥品的受試者，無論其年齡、性別、潛在的健康狀況以及是否使用合并藥物；另一些研究可能針對特定人群(例如，患有特定疾病的受試者，這些受試者可能為該藥的禁忌人群)。由于非處方藥產品可在沒有醫務人員指導的情況下購買，且研究中無需服用藥品，因此排除標準應為最低限度(例如，無法說、讀或理解英語)。

 

自主選擇研究還應該招募足夠數量的識字水平較低的受試者，以檢驗該亞組作出正確的自主選擇決定的能力。教育水平不能替代識字測試。在篩選時，申辦者應通過使用經驗證的工具來評估研究對象的識字水平，如成人醫學識字快速評估(REALM)測試，用于測試青少年的REALM青少年版，以及成人功能性健康識字測試(TOFHLA或S-TOFHLA)。研究人員應接受一定的識字測試培訓。

 

2.3 統計考量和數據分析

 

2.3.1 主要終點、成功標準和緩解因素

 

自主選擇研究的主要終點應該是作出正確自主選擇決定的受試者的比例。正確的自主選擇決定是基于一定的標簽信息，這些標簽信息對于受試者作出是否使用藥品的決定(自主選擇決定)是必需的。正確的自主選擇決定可以基于單個標簽信息，也可以基于多個標簽信息。

 

例如，某種藥品可能只有一個禁忌癥：糖尿病患者禁止使用。在這種情況下，對于糖尿病患者而言，正確的自主選擇決定(無論其是否有該藥品標明的適應癥癥狀)是該藥品不適合其使用；反之，不正確的自主選擇決定即是一名糖尿病患者選擇使用該藥品。多個標簽信息組合的一個例子是，對于一種僅適用于18～65歲之間且無心臟病或高血壓的女性的藥品，正確的自主選擇決定應該是一名年齡在18～65歲之間的女性，她有說明書中標明的適應癥并且沒有心臟疾病或高血壓，選擇使用該藥品；而錯誤的自主選擇決定可能是一名55歲、患有高血壓的女性選擇使用該藥品(無論她是否有說明書標明的適應癥癥狀)。

 

有幾種可用于說明自主選擇決策的分析方法，通常選擇一至兩個作為主要終點，其他可用于探索性分析。表1顯示了一種選擇不同終點的方法，其中A、B、C、D表示單元格中的受試者數量。

 

 

對主要終點分析方法的選擇取決于研究設計和非處方藥使用中最關注的問題。例如，主要終點可以是整個受試人群中作出正確自主選擇的比例[(A+D)/(A+B+C+D)]；或者是在選擇服用藥品的受試人群中作出正確選擇的比例([A/(A+B)]。再如，主要終點可以是那些不適合服用藥物的人作出正確自主選擇的比例[D/(B+D)]。主要終點及其計算方法應在研究開始前的方案中確定，并與FDA討論。

 

成功標準應與預先設定的正確自主選擇的目標水平相關。這個目標水平應該基于臨床合理性設定。成功標準應使用置信區間：只有當預先設定正確自主選擇率值的雙側95%(或單側97.5%)置信區間的下限高于目標水平時，研究才能被視為成功。建議使用雙側95%置信區間來估計正確的自主選擇率以及確定成功標準。這種方法允許考慮研究數據的變異性，并將單側試驗的I型錯誤率(2.5%)設置為雙側試驗中使用的常規I型錯誤率(5%)的一半。

 

在某些情況下，可以接受合理的預先設定的緩解因素。緩解因素是受試者的反映，可以使看似不正確的自主選擇決定被視為正確的自主選擇決定。緩解因素應具有臨床合理性。下面是一個緩解因素的例子：以年齡判斷，受試者作出了錯誤的自主選擇決定，但其與說明書適用年齡范圍的差距在1年以內，并且口頭表達了對正確年齡的理解。例如，某種藥品說明書顯示限55歲及以上的成年人服用，一名54歲的受試者根據年齡作出了錯誤的自主選擇決定。為了獲得更多關于其決定的信息，受試者被要求回答一個非引導性的開放式問題，這時受試者表示自己知道藥品的標簽顯示該藥的用藥人群為55歲或以上的人，但因為自己還差1個月即滿55歲，因此覺得可以使用該藥品。

 

對正確的自主選擇決定、緩解因素和正確自主選擇的目標成功標準的定義均應在研究招募之前確定，并在研究方案中明確說明。緩解決策應該是可審計的，并且應該提供受試者水平數據，以便FDA能夠檢查和審計緩解因素。如果申辦者在事后分析中發現非預期的緩解因素，研究報告中應解釋為什么以及如何使用這些因素來緩解終點。

 

對于更復雜的標簽，例如具有多個決策點的標簽，其中某些信息比其他標簽信息具有更大的臨床意義。因此，建議申辦者在開展研究之前與FDA討論用于確定正確自主選擇、緩解因素和預設成功標準的標簽信息。

 

2.3.2 樣本量考量

 

自主選擇研究中的受試者數量應足夠大，以便為首要目標提供可靠的答案。研究樣本量的確定應該基于假設檢驗框架中的成功標準。這通常涉及幾個要素，包括正確自主選擇的預先設定目標水平、研究人群正確自主選擇的假定百分比、I型錯誤率，以及對檢驗預定的假設預期的研究效力。

 

樣本量計算中每個不同元素的確定取決于以下幾個方面：

 

如前面所述，正確自主選擇的預設目標水平應具有臨床合理性，與錯誤自主選擇有顯著性差異。

 

預設的正確自主選擇百分比應與目標人群中真實的自主選擇率盡可能接近。理想情況下，它應該基于對同一藥品的試點研究結果確定，或基于類似藥品在相似人群中的自主選擇研究結果確定。

 

I型錯誤率應設置為2.5%(97.5%置信區間的單側檢驗)或5%(95%置信區間的雙側檢驗)。

 

研究效力通常應由申辦者基于自身的資源確定。建議研究效力達到80%或以上。

 

自主選擇研究中的受試者數量應足夠大，以評估重要亞組的主要終點。也可以為評估特定的亞組而開展有針對性的自主選擇研究。

 

2.3.3 數據分析

 

研究方案中應明確定義計劃使用的分析方法的主要特征。方案中還應說明統計方法、主要終點和次要終點分析；描述構造一個雙側95%置信區間來估計和確定正確自主選擇率的成功標準的方法，包括對分子和分母的詳細描述；并詳細說明如何處理丟失數據。

 

通常，方案中應包括一個全面的統計分析計劃及數據分析的所有細節。如果全面統計分析計劃是一個單獨的文件，應在知曉研究結果前準備好并提交FDA審查。

 

2.4 問卷設計

 

通常，自主選擇研究通過問卷收集數據。問卷應符合兩點要求：一是反映研究目標；二是優化所收集信息的真實性和可解讀性。措辭、問題結構和問題順序對所收集數據的真實性和可解讀性有重要影響。在設計問卷時，以下幾點值得特別關注。

 

2.4.1 強調研究目標的問題

 

對于強調研究目標的問題類型有下列一般性建議。

 

自主選擇問題：第一個問題應該是一個開放式的自主選擇問題(例如，“你使用這種藥物可以嗎?”)，再跟進一個開放式、無引導的試探性問題。獲知受試者作出錯誤決定的原因是十分重要的，這可以幫助了解需要修訂哪些標簽信息來促進正確的自主選擇。

 

開放式、試探性問題：在自主選擇問題之后應跟進開放式問題，有助于為分析提供額外數據。用于獲取更多信息的額外問題應該是非引導性的，并且應謹慎使用，以免提示受試者說出想要的答案。對于回答“可以使用藥物”的受試者，一個非引導性問題的例子是問他們“為什么這么說?”這個問題能夠產生多種可能的回答，包括“我向醫生咨詢過”。反之，如果正確的回答是——受試者在使用藥物前應該向自己的醫生咨詢，那么一個具有引導性的問題可以是“在開始使用藥物之前，你會做什么嗎?”這個問題可能會引導受試者給出正確的回答。此外，那些感到不得不提供答案的受試者可能會回答“向我的醫生咨詢”，作為符合邏輯的答案，這可能會導致結果偏倚。

 

病史問題：病史問題應在自主選擇問題后提出，以防止因提示受試者關注特定的標簽信息而出現結果偏倚。病史問題應易于消費者理解，并以獲取與藥物的適應癥、警告和禁忌癥相關的健康狀況信息為基礎。

 

申辦者有時會選擇添加一個問題，詢問受試者是否會購買該藥物。FDA認為購買決定數據不能替代自主選擇數據，因為購買決策可能受到個人病史以外的因素影響，例如費用或消費者家庭中其他人的需求。如果申辦者希望收集有關購買決定的數據，應該在完成自主選擇評估部分后再提出這些問題。

 

2.4.2 問卷設計總體理念

 

以下是關于問卷設計的一般性建議。

 

應使用簡單的詞匯，并預先對問題進行測試，以確保問題能引出想要的信息。

 

有些問題應該是直接、具體和明確的，并且應該針對單個事項或問題。

 

有些問題應該涉及更高層次的理解力，可能需要受試者綜合理解幾條標簽信息才能得到正確的回答。

 

問題的前后順序應得當，以確保問題中包含的信息不會影響受試者回答后續問題。

 

選擇題的答案應該是獨立的，并且只包含一個正確答案。

 

在選擇題(如評估病史的問題)的選項中，“我不知道”應該被列為選項之一，以允許受試者承認他們不知道，從而避免猜測。選項中還應包括“其他”，以允許受試者添加一些可能未列為選項的內容。

 

不應使用旨在衡量受試者行為意圖的問題。行為測試超出了自主選擇研究的范圍。如果需要獲得受試者在真實環境下的行為情況信息，應該開展相關的實際使用研究。

 

問卷可以預先進行測試，預測試人群應與目標人群相似，以確保通過問卷能獲得想要的信息。

 

2.5 研究的開展

 

研究的宣傳招募信息不應包含任何有關擬用藥品的信息。如果在開始階段有電話溝通，受試者應該只收到關于如何以及在哪里參與研究的信息。個別時候，研究地點可能需要選在醫療機構，以便獲得特定人群。研究環境應該舒適，光線充足，便于閱讀。受試者應有足夠的時間閱讀標簽，并且在整個測試期間內可以查看標簽信息。但是，在測試過程中不應提示受試者閱讀標簽。

 

應給與受試者足夠的指導，讓其了解研究的形式和開展方式，以及參與研究可能所需的時間。實施問卷調查的方法主要包括兩種：自行填寫或由經過培訓的調查員進行提問。使用調查員可以降低識字水平較低的受試者回答錯誤的機率，因為他們可能理解了標簽的信息，但無法讀懂問題。然而，使用調查員可能會導致偏倚，特別是當調查員引導受試者來獲得答案時。因此，調查員應接受充分的培訓，并應遵循既定的方案和(或)讀本。任何數據收集方法都可能產生固有偏差，因此，申辦者應提供選擇特定方法的理由，并應解決所有潛在的偏倚。

 

2.6 驗證自主選擇決策

 

自主選擇問題的答案可以通過多種方式驗證。有時可以通過詢問病史來完成，但有時也需要收集實驗室數據或進行體檢。并非每項研究都需用到所有這些驗證方法。

 

2.7 數據收集和記錄

 

對于開放式問題的回答應該一字不差地完整記錄。應事先詳細規定開放式問題答案的文本編碼、分類和分析的程序，并在研究方案中加以說明。此外，應預先設定針對封閉式問題的所有正確和錯誤的答案。應記錄開放式問題的所有事后編碼。

 

驗證研究數據的記錄完整性及準確性的方法應在研究方案或統計分析計劃中說明(即受試者的回答、數據錄入、缺失數據和數據編碼)。

 

03、最終報告

 

最終報告應概述研究設計、研究活動及對研究結果的解讀。報告應評估是否招募了適當的人群，以充分評估自主選擇決策。報告還應該描述招募工作的性質和響應率(即經篩選實際參與研究的受試者的比例)。如果可能，應該描述被排除在外或選擇不參與研究的潛在受試者的人口統計學特征和不參與的原因。對于入組的受試者，應描述其相關的人口統計學特征(包括識字水平)，以及他們是否完成了完整的研究。最終報告中應描述受試者未能完成研究的原因。

 

研究結果的表述應包括總體正確自主選擇率和相關亞組(例如，識字水平、性別、年齡、種族和存在高風險因素)的正確自主選擇率。

 

正確自主選擇的可接受成功標準應基于研究開始前制定的、記錄在方案和(或)統計分析計劃中的成功標準。通過開放式、非引導性問題獲得的用于評估自主選擇的回答文本應用于加強對定量數據的解讀。因此，應提供對定量和定性數據類型的分析，以支持和解讀研究成果。

 

04、小    結

 

“自我藥療”是非處方藥品屬性的體現，美國FDA的非處方藥自主選擇研究行業指導原則介紹了自主選擇研究中研究設計、方法學研究和分析的一般原則，此研究簡單、易行、成本低，也為非處方藥說明書內容的修訂提供了依據。目前我國非處方藥轉換及注冊方面，無相關指南或指導原則指導企業開展自主選擇研究，FDA的自我選擇研究行業指導原則可以作為行業參考，使企業對于自己的產品是否適合申報非處方藥有初步的了解，并有利于企業更好地開展說明書修訂工作。