胺是一種重要的化學物質。在有機小分子中是一種十分常見而有用的結構。據統計，在藥物分子中，大約43%的藥物分子結構內含有一級胺，大約60%的藥物分子內包含著三級胺的結構。這進一步表明了胺基的重要價值。因此，合成有機胺類結構是有機合成中的一項極其重要的任務。盡管有一些常規的方法可以被應用于方便的制備有機小分子胺，例如胺醛縮合、親核取代等等普通方法，但是這些方法僅僅能夠合成結構較為簡單、基本的三級胺。對于一些結構十分復雜，功能十分豐富的有機三級胺，這些方法就不再好用了。為此，人們開發了許多其他的方法用于合成這些結構復雜的三級胺。例如，最近逐漸興起的金屬催化C-N偶聯的方法，可以將化合物中的某些C-H鍵轉變為C-N鍵，從而達到在分子中引入胺基的目的。但是這些方法仍然具有相當的局限性，例如，胺基對金屬催化中間體的干擾等。因此，人們亟需開發一種具有更加廣泛使用范圍，而且操作十分簡便的在復雜分子中引入三級胺基的方法。

為此，美國伊利諾伊大學的Garwin, M. Christina White教授團隊報道了一種在親電金屬介導的 C-H 活化催化中將堿性胺與末端烯烴片段偶聯的一般策略，以提供具有制備反應性、>20:1 線性選擇性、E 選擇性和正交性的復雜的烯丙基叔胺。該工作以題為“Allylic C–H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis”發表在《Science》上。

【反應條件的建立】

在交叉偶聯和光氧化還原催化反應中，反應性中間體以較低濃度逐步釋放，可以利用有效反應與無效副反應之間速率差異實現對有用反應的高選擇性。首次啟發，作者試圖尋找在親電子金屬介導的 C-H裂解機制下緩慢釋放胺親核試劑的機制。亞砜-惡唑啉-醋酸鈀(II)（SOX·Pd(Oac)2)烯丙基 C-H 胺化的機制涉及親電 Pd(II) 介導的異裂C-H裂解以提供陽離子烯丙基-Pd(SOX) 復合物，然后進行官能化和醌介導的Pd (0)再氧化，支持低濃度游離胺不會強烈抑制該歧管內C-H裂解的假設。SOX·Pd(OAc)2與N-triflylamine在催化仲胺 (10%) 存在下進行胺化，而化學計量量停止催化。路易斯酸，例如三氟化硼 (BF3)，已被用作臨時保護基團，在遠程功能發生的親電金屬催化反應中掩蔽胺。作者假設在醌介導的Pd(0)氧化過程中產生的羥基酚鹽和/或更堿性的叔胺產物可以作為堿，原位去質子化胺-HBF4鹽以產生低濃度的游離胺親核試劑，這些親核試劑受催化劑負載的調節。

作者首先檢測了4-苯基哌啶作為胺-BF3 配合物與市售的烯丙基環己烷在(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2作用下的胺交叉偶聯反應。在底物為1比1的偶聯條件下，作者觀察到較高的三級銨鹽產率。使用堿性處理后可以得到相應的三級胺。添加磷酸二丁酯作為布倫斯特酸，可以大幅度調高三級胺的產率，將產率從3%提高到74%。將酸負載量從0.25變為0.5當量增加了反應性（產率 83%）。通過調整酸的負載量，可以一直胺基的過度烷基化。在對空氣開放和潮濕的環境中，使用1當量的每種交叉偶聯配體仍然可以提供純區域（>20:1 線性：支鏈）和立體選擇性（>20:1 E:Z）的產物。這些結果與通過串聯烯烴官能化-消除途徑進行的烯丙基胺化形成對比，這表明金屬介導的烯丙基C-H胺化可以實現的高反應性和選擇性。

圖1. 反應基本條件

【底物適用性】

作者嘗試了廣泛的底物，包括各種環狀二級胺前體以及端烯前體。對于不同的環狀二級胺，例如五元環狀胺、六元環狀二級胺以及七元環狀二級胺等，以及包含各種取代基的胺等，均可以以較高的立體和區域選擇性實現較好的C-N偶聯制備結構更加復雜的三級胺。產率普遍分布在50%-90%之間。另外，對于帶有不同取代基例如酯基、環氧基團、醛基、羰基等的端烯，也取得了不錯的反應效果，產率分布在50%-90%之間。

圖2. 底物適用性

【藥物的合成】

使用這一方法，作者測試了對于一些常見的包含三級胺基的藥物的合成。例如，對于鈣拮抗劑桂利嗪可以以相應的前體以96%的高收率制備。氟桂利嗪以87%的收率，萘替芬以90%的收率得到。使用該方法，一種抗肥胖藥物可以以5步，8.5%的收率得到，而傳統的合成方法需要12步，總產率為5%。此外，其他幾種包含三級胺基的藥物例如某些抗焦慮藥和某些抗精神病藥以及一些藥物衍生物也都能以較高收率得到。

圖3. 藥物合成

【反應機理】

通過動力學實驗，作者給出了這一反應可能的機理。在反應的起始階段，體系中的二價鈀首先通過Wacker 氧化反應被還原為零價鈀，同時水和端烯反應，生成酮。隨后零價鈀又被體系中的二甲基苯醌重新氧化為以SOX為配體的二價鈀。此時體系中的端烯脫去一個α-H，并與金屬鈀配位。此時二級胺與金屬發生配位，并與端烯部分發生還原消除，產生產物C-H胺化的三級胺，同時催化劑被還原為零價，從參與下一輪循環。產生的三級胺堿性更強，使體系中處于質子化狀態的二級銨鹽脫質子化，并參與下一輪循環產生產物。

圖4. 反應機理

總結，該工作通過親電介導的C-H活化，使用各種環狀二級胺及各種取代的端烯以高產率、高區域及立體選擇性合成了一系列具有復雜結構的三級胺，并將該方法用于多種含有胺基藥物的高效率合成，展示了這一方法的普適性及實用價值。