1.長(zhǎng)效微球制劑價(jià)值愈發(fā)凸顯，但困難鴻溝難以逾越

近年來(lái)，長(zhǎng)效微球制劑的特色優(yōu)勢(shì)非常顯著，該類制劑不僅可以延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間、減少給藥次數(shù)，提高藥效、從而改善患者的順應(yīng)性，而且能夠穩(wěn)定藥物的血藥濃度，降低毒副作用，經(jīng)濟(jì)價(jià)值巨大，部分產(chǎn)品的市場(chǎng)表現(xiàn)甚至超過(guò)了新分子實(shí)體，是目前高端制劑研究的熱點(diǎn)。但長(zhǎng)效微球制劑作為特殊注射劑的一種，工藝復(fù)雜，不易被仿制，有較高的技術(shù)壁壘。原研制劑長(zhǎng)期壟斷市場(chǎng)，國(guó)產(chǎn)化品種僅有注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。目前國(guó)內(nèi)微球制劑行業(yè)還處于黎明前，行業(yè)尚未爆發(fā)，企業(yè)如何突破長(zhǎng)效微球制劑研發(fā)瓶頸？

2.長(zhǎng)效微球制劑研發(fā)面臨哪些挑戰(zhàn)？

2.1 技術(shù)壁壘高

首要技術(shù)難題是質(zhì)量難以控制，主要表現(xiàn)為：

1）微粒的包封率不高，微粒包封過(guò)程藥物損失往往在25%～50%，甚至更高；

2）微球的粒徑大小較難統(tǒng)一，而微球粒徑大小對(duì)藥物的釋放速度的控制至關(guān)重要；

3）滅菌成本高、難度大，微球的生產(chǎn)過(guò)程非常復(fù)雜，且由于藥物和聚合物的降解，成品無(wú)法滅菌，只能采用全程無(wú)菌操作，成本高，難度大，較難保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可靠。其他像載藥量、釋藥速率、突釋問(wèn)題，殘留溶劑等也都是評(píng)價(jià)微球質(zhì)量的主要因素。

制備工藝繁瑣，且難以重現(xiàn)

“長(zhǎng)效”

微球處方的周期需要數(shù)周乃至數(shù)月，長(zhǎng)周期會(huì)導(dǎo)致微球的體外釋藥曲線與體內(nèi)血藥濃度曲線不一致，需要反復(fù)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其關(guān)系，大幅增加了研發(fā)時(shí)間和成本。

臨床問(wèn)題

需要進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)的驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要根據(jù)自身制劑的特殊性進(jìn)行多方面的考量。

產(chǎn)能問(wèn)題

微球的放大生產(chǎn)需要探索合適的參數(shù)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)要求相對(duì)較高，受其制約，難以線性放大和穩(wěn)定大規(guī)模生產(chǎn)。

2.2技術(shù)審評(píng)要求高

國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》，特殊注射劑采用逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究策略。首先，在達(dá)到藥學(xué)和非臨床一致性基礎(chǔ)上，需進(jìn)行生物等效性研究，必要時(shí)還需進(jìn)行臨床等效性研究。同時(shí)，在開展藥學(xué)研究時(shí)，特殊注射劑還需根據(jù)自身特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。此外，改良型特殊注射劑尚無(wú)明確技術(shù)指導(dǎo)原則，各國(guó)的非臨床和臨床研究要求也基本都是基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式的原則，所需的評(píng)價(jià)模型更是特殊。

2.3溶出方法受限

體外釋放測(cè)試是制劑處方開發(fā)的重要工具，長(zhǎng)效微球制劑體內(nèi)釋放至少一個(gè)月，體外溶出需要在短期內(nèi)（一般3-7天）評(píng)價(jià)溶出結(jié)果，所以需要確定體外加速、體外長(zhǎng)期的相關(guān)性以及體內(nèi)藥代的相關(guān)性。而微球制劑由于其特殊性在常規(guī)溶出方法上往往難以取得較好的測(cè)試效果，故流池法因其獨(dú)特設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，非常適合微球制劑的釋放測(cè)試。

3.流池法搭臺(tái)，讓長(zhǎng)效微球制劑的體外溶出更簡(jiǎn)單

流池法由于其方法的靈活性及有別于其它法定方法的特殊流體動(dòng)力學(xué)，可以很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)釋放度方法的不足，在微球這類復(fù)雜制劑的評(píng)價(jià)方面顯示出極大的優(yōu)勢(shì)。可適應(yīng)藥物劑型的變化發(fā)展，配合不斷升級(jí)轉(zhuǎn)變的研發(fā)方向，從原料API 入手，層層剖析制劑工藝過(guò)程溶出的變化情況，鎖定關(guān)鍵影響因素。且流池法與其他儀器的聯(lián)用可以很好地解釋各類劑型的溶出過(guò)程，具有較高的實(shí)用價(jià)值。但流池法 2020 年才收錄《中國(guó)藥典》，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)流池法了解相對(duì)較少，缺乏流池法的相關(guān)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

4.政策向?qū)?，前景大?/span>

華溶儀器表示：我國(guó)醫(yī)藥“十四五”規(guī)劃中，國(guó)家提出大力發(fā)展新型制劑，其中將重點(diǎn)發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統(tǒng)等。而長(zhǎng)效微球制劑作為一種新型的藥物載體，具有藥物穩(wěn)定、靶向、緩釋控釋、減少刺激等作用，一個(gè)產(chǎn)品就足以撐起一個(gè)上市公司，市場(chǎng)大且具有很長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期。目前國(guó)內(nèi)布局長(zhǎng)效微球制劑的研發(fā)企業(yè)尚不是很多，大都處于初級(jí)階段，是投資者絕佳的入局機(jī)會(huì)。此外，我們也相信隨著越來(lái)越多企業(yè)和人才的加入，長(zhǎng)效微球制劑研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)將不斷完善，其臨床應(yīng)用價(jià)值將得到提高。同時(shí)我們也將協(xié)同上下游，圍繞國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，發(fā)揮長(zhǎng)效微球制劑的長(zhǎng)效特色。