小分子藥物是指化學合成的活性物質小分子，小分子藥物與生物大分子藥物相比有著眾多優(yōu)點，如體積較小，憑借其小巧的結構，小分子藥物一般可輕易穿透細胞膜，幾乎可到達機體內的任一目標，而且可制成易于被機體吸收的各種劑型，尤其是口服制劑。

 

口服給藥是最簡單的自我服用藥物方法，患者的接受率依從性最高，并且能提供給患者更大的劑量靈活性。但是生物大分子藥物（多肽、蛋白質等）卻很難做成口服制劑，多數(shù)只能通過注射或其他非口服途徑給藥，皆因這些藥物若通過口服給藥途徑會導致藥物的吸收差，進入血液循環(huán)的藥物濃度很低。

 

而造成這種現(xiàn)象的主要原因有兩個：

 

一、大分子藥物容易被消化道中的消化酶水解；

 

二、大分子藥物的滲透性差，難以透過腸壁被吸收。

 

相比之下，小分子藥物作為傳統(tǒng)的藥物形式，有其不可替代的優(yōu)勢，因其研發(fā)技術相對比較成熟而受到各個研發(fā)公司的青睞，下面小編就帶領大家來了解一下小分子藥物及其研發(fā)流程，希望對大家的日常工作有所幫助。

 

小分子藥物研發(fā)流程示意圖：

 

 

1新化學實體發(fā)現(xiàn)

 

New Chemical Entity, NCE

 

當代新藥化學實體發(fā)現(xiàn)的第一任務就是確定藥物的作用靶點，這其實是所有工作的起點，研究工作者只有確定了藥物的作用靶點，后續(xù)所有的工作才能有依據(jù)地開展。一般而言，藥物作用的新靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。新的藥物靶點對于藥物研究、制藥企業(yè)至關重要，甚至有“一個靶點成就一個產業(yè)”的說法。

 

藥物靶點發(fā)現(xiàn)的主要途徑有以下幾種：

 

從有效單體化合物著手發(fā)現(xiàn)藥物靶點；

 

通過定量分析和比較研究在正常和疾病狀態(tài)下蛋白質表達譜的改變發(fā)現(xiàn)靶點；

 

以正常組織與病理組織基因表達差異發(fā)現(xiàn)靶點；

 

以蛋白質相互作用為基礎發(fā)現(xiàn)藥物靶點；

 

應用RNA干擾技術特異的抑制細胞中不同基因表達，通過細胞的表型變化發(fā)現(xiàn)靶點；

 

當發(fā)現(xiàn)藥物的作用靶點之后，需要對其作用靶點進行確認和驗證，當藥物的作用靶點得到驗證和確認之后，研究工作者就會根據(jù)靶點的空間結構設計一系列可與其匹配的分子結構，它們則被稱為苗頭化合物（Hit）；

 

苗頭化合物（Hit）通過一系列的篩選和驗證得到先導化合物（Lead compounds）：先導化合物是指具有獨特結構的有一定活性或潛在活性的化合物，一般具有新穎的化學結構，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點，它可能因為活性小、選擇性不高、藥代動力學性質不好或毒性較大等缺點，不能直接作為新藥來開發(fā)，但可以在該化合物結構的基礎上，進行一系列的結構改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。

 

先導化合物通常有幾個公認特征：純凈單一的化合物、具有類藥性、藥理活性的可重復性、有量效關系、活性是通過特定的機理起作用的、化學上有可操作性、有進行化學修飾的空間及類似物、有合理的構效關系等。

 

先導化合物通過了細胞活性，選擇性篩選，并進一步完成藥代動力學和各種毒性測試、安全性測試后，基本上就達到了臨床前候選化合物的標準。

 

2臨床前研究

 

Preclinical

 

臨床前研究一般需要2-4年，這一階段的目的有兩個：

 

一、評估藥物的藥理（藥效學和藥動學）和毒理（急毒、生殖毒性、致癌、致畸、致突變情況）作用，研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄情況，這一部分內容需要通過動物實驗來研究，其目的是確定藥物的安全性和有效性。

 

二、進行生產工藝、質量控制和穩(wěn)定性研究（此部分內容包括原料藥的合成工藝、原料藥的質量研究、原料藥的穩(wěn)定性研究、制劑研究、輔料的研究、制劑穩(wěn)定性研究等）這部分內容有的需要在GMP環(huán)境下研究，有的不需要。

 

3臨床研究申請

 

Investigational New Drug, IND

 

當一個化合物通過了臨床前研究后，需要向藥監(jiān)部門FDA提交新藥臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應用于人體試驗。

 

新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料，以及計劃將在什么地方，由誰以及如何進行臨床試驗的說明、新化合物的結構、給藥方式、動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況、該化合物的制造生產情況。

 

所有臨床方案必須經過倫理審評委員會（InstitutionalReview Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進程和結果。在美國，如果在提交申請后30天內FDA沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進行人體試驗。在中國則需要獲得NMPA正式批準，方可進入臨床。

 

4臨床研究

 

Clinical Research

 

藥物的臨床研究一般需要3-7年，總共分為四個階段：

 

Ⅰ期臨床試驗（Clinical Phase 1）

 

Ⅱ期臨床試驗（Clinical Phase 2）

 

Ⅲ期臨床試驗（Clinical Phase 3）

 

Ⅳ期臨床試驗（Clinical Phase 4）

 

其中Ⅰ期臨床試驗（Clinical Phase 1）是藥物首次應用于人體的研究，其主要目的是安全性研究，受試人群為正常人，一般是20-100例；

 

Ⅱ期臨床試驗的主要目的是進行有效性研究，給藥對象為病人，一般是100-500例；

 

Ⅲ期臨床試驗的主要目的是對二期臨床研究的結果進行確認，這一階段的研究會增加受試人數(shù)，一般為1000-5000例；

 

Ⅳ期臨床試驗是在藥物上市后的實際應用過程中加強檢測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續(xù)考察療效及不良反應。

 

Ⅰ-Ⅲ期臨床研究在整個藥物的研發(fā)過程中至關重要，下面小編來簡要介紹一下這部分內容。

 

我們了解到的臨床Ⅰ-Ⅲ期研究是傳統(tǒng)意義上對臨床實驗階段的劃分，但隨著藥物研究的發(fā)展，研發(fā)工作者對臨床研究又有了新的劃分，例如Ⅱ期又分為Ⅱa和Ⅱb，這是因為有時候一個設計不能夠完成需要的探索就設計成兩個探索，這樣就分為Ⅱa和Ⅱb。比如Ⅱa期探索不同的給藥劑量，Ⅱb期探索不同的療程。

 

后來又有研發(fā)工作者提出0期研究的概念。再后來又提出了0/Ⅰ期為早期臨床研究，Ⅱa為中期臨床研究，Ⅱb和Ⅲ期為晚期臨床研究，對臨床研究的這種分期很大程度上是基于對腫瘤藥物的研發(fā)。

 

那么在這里我們一定要清楚分期的一頭是研發(fā)目的，另一頭是對應的設計框架，其實不管怎樣分期，其目的都是為了清楚每一階段的研發(fā)任務并且達到相應的研發(fā)目的，從而順利地推進藥物的研發(fā)進程。

 

5新藥申請

 

New Drug Application, NDA

 

新藥申請的第一步是準備申報資料，申報資料由五大模塊組成：

 

1. 行政和法規(guī)信息；

 

2. 概述：藥物質量、非臨床、臨床試驗的高度概述；

 

3. 藥品質量詳述；

 

4. 非臨床研究報告；

 

5. 臨床研究報告。

 

準備好申報資料后就可以正式提出NDA了。新藥申請需要走一系列的流程，過程的繁瑣程度遠遠大于新藥臨床研究申請（Investigational New Drug, IND）。

 

在這里有幾個特殊申請程序我們大家需要了解，了解完之后再評估一下自己研究的新藥是否屬于下面幾項，是的話那就提前恭喜了，有審評優(yōu)先權~

 

1優(yōu)先審評（Priority Reviews）

 

適用于能夠在治療、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品，優(yōu)先安排NDA審評。

 

2加速審評（Accelerated Approval）

 

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測量的“替代重點" , 即藥物預期的治療效果的指標，變通評審標準，利用“替代終點”審評。

 

3快速通道（Fast-track）

 

用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報資料。

 

6批準上市

 

Commercial

 

藥物研發(fā)的初衷是治療疾病，讓患者擺脫病痛的糾纏，當一個藥物歷經千難萬險最終獲得批準上市后，這個藥物才能被廣大人民群眾接觸到，一個藥物好不好用不是研發(fā)工作者說了算，而是病患者說了算。

 

那么大家真的以為藥物批準上市了就算研發(fā)成功了嗎？其實新藥批準上市不是研究的結束，只是另一個研究開始。

 

7Ⅳ期臨床試驗

 

Clinical Phase 4

 

我們在上面已經說過新藥上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對其療效和不良反應繼續(xù)進行監(jiān)測，藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測結果來修改藥物使用說明書。

 

這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌等。若批準上市的藥物在這一階段發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應，此藥物還可能面臨被下架的風險。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。藥物一般上市后4-10年需要進行再審批，其目的是審核NDA中的有效性和安全性。