阿帕魯胺（apalutamide，又譯為：阿帕他胺）是第二代因非甾體雄激素受體（AR）抑制劑。阿帕魯胺由美國加利福尼亞大學首先研制，2009年授權美國Aragon公司獨家開發。隨后Aragon于2013年被強生收購。強生旗下子公司楊森制藥公司負責阿帕魯胺的研制、上市、生產及銷售。

阿帕魯胺上市情況?

2017年12月23日楊森藥業公司向美國食品藥品管理局（FDA）提交新藥上市申請，獲得FDA優先審評資格。2018年2月14日，阿帕魯胺獲美國FDA批準上市，用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），商品名為Erleada®，是FDA首個依據無轉移生存期(MFS)的臨床終點批準上市的抗腫瘤新藥。2019年在中國獲批上市，目前，國內暫無其仿制藥上市。

據Evaluate Pharma數據統計，2018年，阿帕魯胺年度全球銷售額為0.72億美元，2019年度全球銷售額約為3.32億美元。2020年度全球銷售額約為7.6億美元。業內人士推測，預計2024年，阿帕魯胺銷售額將達到21.15億美元。

原研晶型?

阿帕魯胺是一種非手性分子。Aragon和Sloan Kettering已公開了阿帕魯胺中的十種多晶型物和溶劑化物，命名為A~J型。根據CHMP評估報告，晶型B是熱力學上最穩定的形態，其他晶型有向晶型B轉變的趨勢。但是晶型B的溶解性較差，阿帕魯胺晶型B在各類pH值范圍內的水溶性均較低。根據生物藥劑學分類系統（BCS），阿帕魯胺為II類化合物。鑒于結晶形式的生物利用度較差，原研廠家開發了一種無定型固體分散體制劑作為商業劑型。

其他晶型?

為了解決阿帕魯胺的低水溶性，研究人員對阿帕魯胺進行了進一步的研究。

Crystal Pharmatech報道了晶型I和II的阿帕魯胺多晶型。基于PXRD和熔點（195 ℃）的相似性，晶型I可能與原研廠家之前披露的晶型B相同。晶型II的熔點（173℃）與原研晶型H相似，晶型II的PXRD與晶型H也相似，但Crystal Pharmatech PXRD中的低信噪比使得判斷比較困難。

Mylan Laboratories已經公開了六種阿帕魯胺多晶型，命名為M1-M6型。M4、M5和M6分別被鑒定為DMF半溶劑化物、DMF單溶劑化物和2-BuOH溶劑化物。

中國專利CN112679468A中報道的晶型K，相比于原研專利中的晶型B，晶型K的熔點更低，因此在熱熔擠出工藝中無需高溫即可將晶體熔化，在工業生產中將減少能耗、更安全。

研究人員還在繼續探索，在未來可以開發出穩定性較好，且溶解度、引濕性符合藥用要求、制備方法簡單、成本低廉、更優的阿帕魯胺新晶型或鹽型。此外，由于阿帕魯胺具有多晶型，還需要關注原料藥中雜質晶型定量。原研制劑生產中由于原料藥在藥物制劑過程中最終呈現無定型，因此結晶形式對控制生物利用度并不重要，但對原料藥純化很重要。

結語?

憑借非轉移性CRPC的先發優勢，再加上包括轉移性激素敏感的前列腺癌（TITAN試驗）、局部高危/局部晚期前列腺癌（ATLAS試驗）、以及聯合阿比特龍治療未經化療的轉移性CRPC等潛在適應癥，業界對阿帕魯胺的商業前景也非常看好。

參考資料：

[1] WO2013184681A1

[2] WO2019135254A1

[3] Hughes, David. (2020). Review of Synthetic Routes and Crystalline Forms of the Anti-Androgen Oncology Drugs Enzalutamide, Apalutamide, and Darolutamide. Organic Process Research & Development. 2020. 10.1021/acs.oprd.0c00005.

[4] Australian Public Assessment Report for Apalutamide