摘 要   皮膚外用制劑包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等，為臨床上的常用劑型之一，可避免首過效應(yīng)，使用方便。流變學(xué)可描述產(chǎn)品的流動特性和力學(xué)性能，反映制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，已成為皮膚外用制劑的重要研究內(nèi)容。流變學(xué)研究通常分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)和動態(tài)流變學(xué)兩種，用于研究樣品的液體行為和固體行為。本文從兩種流變學(xué)方法出發(fā)，綜述了皮膚外用制劑的研究進展及常用的數(shù)據(jù)分析模型，以期為皮膚外用制劑的流變學(xué)研究提供參考。

在藥物的臨床使用中，皮膚外用制劑作為常見的給藥類型，主要有軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等劑型。皮膚給藥具有諸多優(yōu)勢，可避免藥物在口服給藥后受胃中酸性環(huán)境和胃腸道黏液的影響[1]；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物的不良反應(yīng)；直接作用于靶部位發(fā)揮藥理作用；減少給藥次數(shù)，且患者可自主用藥，用藥依從性較高；在使用過程中，如發(fā)生不良反應(yīng)，可隨時中斷給藥[2]。

流變學(xué)主要是研究物質(zhì)變形與流動的一門學(xué)科，美國物理化學(xué)家Bingham于 1928年正式提出“流變學(xué)”的概念，字頭取自古希臘哲學(xué)家Heraclitus所說的“πανταρετ”，意為萬物皆流[3]。變形是固體的主要性質(zhì)之一，指對某一物體外加壓力后，其內(nèi)部各部分的形狀和體積發(fā)生的變化。流動是液體和氣體的主要性質(zhì)之一，其流動的難易程度與流體本身的黏性相關(guān)。流變學(xué)研究的主要對象是流體的流動行為、半固體的黏彈性以及固體的變形行為等。在藥學(xué)領(lǐng)域，可以應(yīng)用流變學(xué)理論對皮膚外用制劑（如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等）的劑型設(shè)計、處方組成、工藝參數(shù)、質(zhì)量控制、貯藏、使用、安全性、有效性等進行評價，并具有一定的指導(dǎo)作用[4-7]。例如，皮膚外用制劑的流變學(xué)性質(zhì)會影響其從瓶狀或管狀容器中的擠出行為，產(chǎn)品在皮膚上的鋪展性和黏附性，以及藥物從基質(zhì)中的釋放等，進而影響產(chǎn)品的有效性和安全性[5]。

物質(zhì)的黏彈性是流變學(xué)的主要研究內(nèi)容，包括黏性和彈性。一般來說，樣品受到外力作用后發(fā)生緩慢變形，表現(xiàn)為黏性行為；在變形力消除后，樣品逐漸恢復(fù)至原有結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出彈性行為。良好的黏性可以保證皮膚外用制劑與藥用部位的緊密貼合，確保制劑在使用過程中不會脫落，且不會輕易流動；良好的彈性可以使制劑具有更佳的儲存穩(wěn)定性[8]。近年來，我國愈加重視皮膚外用制劑的流變學(xué)研究，國家藥品監(jiān)督管理局最新頒布的《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部中收錄了黏度的測定方法。此外，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2018年7月1日頒布的《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》明確要求，需將皮膚外用制劑的流變特性作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行相應(yīng)研究[9]。流變學(xué)性質(zhì)研究方法主要分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究和動態(tài)流變學(xué)研究，通過兩種方法的有機結(jié)合，可以充分剖析制劑的流變學(xué)性質(zhì)。

1 穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究

穩(wěn)態(tài)測試是在恒定的剪切速率下，觀察黏度或應(yīng)力隨時間的變化[10]。對樣品進行穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究，可以獲得流變曲線、屈服應(yīng)力、觸變性和蠕變性等流變學(xué)特征，這些參數(shù)均可作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)制劑的開發(fā)。

1.1 流變曲線

流變曲線是指流體的剪切應(yīng)力與剪切速率之間的關(guān)系曲線，可以通過公式