對于直接或間接接觸人體的醫(yī)療器械，良好的生物相容性是其臨床安全有效應用的先決條件，也是對其整體進行受益-風險評估的基礎。醫(yī)療器械生物相容性評價貫穿于產(chǎn)品全生命周期，綜合利用各種已有信息并結(jié)合補充試驗提供醫(yī)療器械生物學風險可接受的證據(jù)進行評價，已成為各個國家和地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)的共識。

生物相容性評價的主要目標

根據(jù)ISO 10993-1：2018的定義，生物相容性是指醫(yī)療器械或材料在一個特定應用中引起恰當宿主反應的能力。“生物相容”與“生物不相容”不是某種材料天然的或絕對的“標簽”，而是需要結(jié)合材料的具體性能和特定的（臨床）應用場景進行判斷。同時，生物相容性是一個動態(tài)概念，植入物植入人體后會對特定生物組織環(huán)境產(chǎn)生物理和化學影響，引起生物學反應；反之，生物組織也會對植入物產(chǎn)生影響，使之發(fā)生物理或化學變化，兩者的相互作用會一直持續(xù)。即使植入物被完全去除或被人體完全吸收，其影響還將持續(xù)一段時間。

除了醫(yī)療器械獨有的評價方式，如細胞毒性、植入后局部反應、血液相容性、生物降解等，醫(yī)療器械生物相容性評價方法大多由化學品或藥物毒理學試驗方法發(fā)展而來，但醫(yī)療器械生物相容性評價與化學品或藥物毒理學評價的目標有較大區(qū)別。化學品或藥品的毒性大多來自主要成分或有效成分，而多數(shù)醫(yī)療器械的主要組成材料本身是相對惰性的，引起生物學反應的物質(zhì)往往是由原材料或由醫(yī)療器械生產(chǎn)過程引入的雜質(zhì)、添加劑、化學助劑、污染物，醫(yī)療器械在儲存或使用期間的降解產(chǎn)物（包括物理磨損、化學分解、腐蝕或生物代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)或細微顆粒等），以及上述物質(zhì)的交叉反應產(chǎn)物。因此，醫(yī)療器械生物相容性評價的主要目的是評價這些小分子物質(zhì)造成的影響，而不僅僅是材料本身。

需要注意的是，有些醫(yī)療器械，如以協(xié)助組織重塑和再生為目的的可吸收性植入性醫(yī)療器械，其生物相容性評價不僅針對上述小分子物質(zhì)或降解產(chǎn)物，還包括其能否提供適合宿主細胞黏附、遷移、生長、分化的微環(huán)境，這是生物相容性概念的拓展。這里的“生物相容”與醫(yī)療器械的微結(jié)構(gòu)、降解動力學、生物力學性能、表面理化性能以及微量化學物質(zhì)釋放等密切相關。

生物相容性評價方式

風險管理是保證醫(yī)療器械安全的一項重要質(zhì)量管理活動，貫穿于醫(yī)療器械從設計開發(fā)到臨床應用的全生命周期。生物相容性風險作為醫(yī)療器械風險管理的一個重要方面，也貫穿于產(chǎn)品全生命周期。

在醫(yī)療器械早期研發(fā)階段，生物相容性評價主要針對原材料、生產(chǎn)工藝參數(shù)、加工助劑的篩選。對于醫(yī)療器械原材料的選擇，主要考慮其是否滿足醫(yī)療器械的設計輸入。原材料種類一旦選定，則需要確認外購原材料級別或者自制原材料質(zhì)量是否適用于生產(chǎn)預期設計的醫(yī)療器械。目前，對于“醫(yī)用級”材料或“植入級”材料尚無確切定義，有的材料供應商對其材料有相應級別區(qū)分，以用作不同用途。醫(yī)療器械制造商在選擇材料時需考慮供應商給出的建議，在篩選不同材料或材料級別時，可以運用生物相容性評價方式。此階段的生物相容性評價需結(jié)合所能收集到的各種材料信息，如供應商提供的材料安全數(shù)據(jù)單（MSDS）、主文檔（MAF）登記信息、材料在已上市醫(yī)療器械中的應用史等，但這些信息對于材料的篩選可能并不充分，還需通過化學表征對原材料雜質(zhì)進行分析，或者開展一些短期的體外生物學試驗。對于不同種類的加工助劑，不僅需要考慮功能性，還要考慮是否引入了毒性物質(zhì)，以及毒性物質(zhì)是否容易在后續(xù)工序中去除。此外，在對加工助劑殘留量可接受性的確認中也會用到生物相容性評價方法，一般采用對殘留助劑的化學表征和毒理學評價相結(jié)合的方式。

對于已設計定型并在完善的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的醫(yī)療器械終產(chǎn)品，若預期與人體直接或間接接觸，則在進行人體臨床應用或臨床試驗之前，需對其進行充分、完整的生物相容性評價。終產(chǎn)品的生物相容性評價需要首先了解產(chǎn)品相關的化學組成，如原材料、加工助劑、工藝中可能引入的污染物、可能生成的材料降解產(chǎn)物等，甚至需要考慮原材料制造過程引入的雜質(zhì)（可以從原材料供應商處獲取相關信息）。在此基礎上，還可對終產(chǎn)品進行材料表征和可瀝濾物分析，以進一步驗證其組成成分和雜質(zhì)水平。建立在對產(chǎn)品化學組成和雜質(zhì)水平充分了解基礎上的生物相容性評價才更加可靠。

生物相容性評價的結(jié)果是否可以接受，不能單獨依據(jù)生物學試驗的數(shù)據(jù)討論。醫(yī)療器械生物相容性是否可接受是基于對終產(chǎn)品的受益和風險進行綜合分析判斷的，需結(jié)合醫(yī)療器械各項非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，以及相關產(chǎn)品的臨床應用信息。需要注意的是，不是所有生物學反應都是不良的或不期望的，有些反應是材料或其降解產(chǎn)物結(jié)合特定物理作用（如生物力學作用）激發(fā)宿主作出的適當應答。

醫(yī)療器械生物相容性評價貫穿于產(chǎn)品全生命周期，產(chǎn)品上市后仍需持續(xù)關注其生物相容性。例如，產(chǎn)品在運輸、儲存過程中的變化是否引起其生物相容性的改變；持久植入的醫(yī)療器械，其遠期生物相容性信息如何在上市后評價中收集；原材料和加工助劑的來源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學風險，如果引入則需補充進行生物相容性評價。

生物相容性評價歷史和趨勢

國際上，美國材料與試驗協(xié)會（ASTM）與國際標準化組織第194技術(shù)委員會（ISO/TC 194）對生物相容性評價的方法一直在更新。ISO/ TC 194自1989年成立以來，相繼制定了ISO 10993《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準。同時，很多國家和地區(qū)在國際標準基礎上提出了自己的評價方式，如美國食品藥品管理局（FDA）于2020年9月更新發(fā)布了關于如何使用I SO 10993的指導原則。該指導原則是美國醫(yī)療器械行業(yè)和FDA工作人員關于醫(yī)療器械生物相容性評價的指南性文件，相較I SO 10993納入了一些新內(nèi)容，包括如何基于風險分析方法確定是否需要進行生物學試驗，以及關于化學表征的建議和關于亞微米或納米材料、原位聚合材料、可吸收材料生物相容性評價的特殊考慮等。

我國從20世紀70年代后期開始研究生物材料和醫(yī)療器械生物相容性評價，先后制定了有機硅材料、醫(yī)用輸注器具和口腔材料生物相容性評價試驗方法標準，并于1997年開始將ISO 10993系列標準轉(zhuǎn)化為GB/T 16886系列標準。2014年以來，隨著醫(yī)療器械注冊相關法規(guī)的更新，醫(yī)療器械生物相容性評價工作模式也發(fā)生了變化，相關注冊申報資料由注冊檢驗形式轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝芯抠Y料形式提供詳細的生物學評價報告（生物學試驗報告作為其附件），提高了審評的充分性和科學性，且在對符合良好實驗室規(guī)范（GLP）的國外實驗室出具的生物學試驗數(shù)據(jù)接受性上保持了與國際接軌。但目前我國醫(yī)療器械生物相容性評價仍存在一些問題，如部分企業(yè)未形成基于風險評定的理念、生物相容性評價較依賴于試驗等。因此，建議我國建立醫(yī)療器械生物相容性評價指導原則體系，以指導生物相容性評價的科學開展。

隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)行標準中的常規(guī)生物學試驗方法不能完全滿足對新材料、新技術(shù)、新工藝的創(chuàng)新產(chǎn)品進行充分、科學生物相容性評價的需求。尤其是對于持久植入和具有介導組織再生功能的醫(yī)療器械，其潛在遠期生物學風險需要得到更充分的評估，在分子水平上進一步研究生物學反應的關鍵因素和機理，開發(fā)可在產(chǎn)品生命周期早期發(fā)現(xiàn)和減輕其潛在生物相容性危害的具有高度靈敏性、特異性的生物相容性測試方法、標記物以及更先進的生物相容性評價工具。這些新方法和新工具可以對傳統(tǒng)生物學評價方式進行補充，甚至有望代替一些耗時、耗力、犧牲動物的生物學試驗方法，其開發(fā)有賴于大力開展醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究。

2017年，美國FDA器械與放射健康中心（CDRH）把“醫(yī)療器械生物相容性和生物風險評估的現(xiàn)代化”列為“監(jiān)管科學十大優(yōu)先項目”的第二項，進一步研究通過化學表征、計算機建模、風險評估獲取綜合性證據(jù)。2021年3月，美國FDA更新了其監(jiān)管科學行動計劃，生物相容性和毒理學研究仍是重要研究內(nèi)容之一，以解決生物學風險評估準確性、化學表征方法可靠性和標準化、長期生物學試驗替代以及創(chuàng)新醫(yī)療器械生物學風險提前預測等問題。我國也需要以監(jiān)管科學研究方式，進一步研究和開發(fā)生物相容性評價的科學工具、方法和途徑，使醫(yī)療器械生物相容性相關審評、監(jiān)管工作更加科學，提高審評和監(jiān)管效能，加快推動創(chuàng)新產(chǎn)品上市和臨床應用，降低醫(yī)療成本，使患者受益。