01概述

口服給藥是最常見(jiàn)的給藥途徑，被認(rèn)為是最方便的給藥方式之一。然而藥物的溶解性差和溶出度低、吸收屏障、進(jìn)入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等都會(huì)成為口服給藥的障礙。

某些藥物能克服上述屏障進(jìn)入人體循環(huán)，順利到達(dá)靶器官，因而具有較高的生物利用度；而另一些藥物如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物、具耐藥性的抗腫瘤藥物，則很難到達(dá)靶器官，因?yàn)樗鼈兂杩朔鲜銎琳贤猓€要穿過(guò)其它生理屏障（如血腦屏障）。因此，為更好地使口服藥物達(dá)到靶器官、發(fā)揮藥效，需要深入研究并克服這些吸收屏障。

02藥物吸收屏障

腸道吸收屏障

腸道是藥物的主要吸收部位，但其吸收具有選擇性，受多種因素影響。首先是化合物的分子量。大分子物質(zhì)一般不被吸收，除非給藥劑量很少，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗等抗原給藥。

此外，肝和腸內(nèi)的多種酶能將蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有親水性，需在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)下才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這種分子量限制是由腸細(xì)胞構(gòu)成的機(jī)械屏障造成的，腸細(xì)胞膜、腸黏膜，以及腸細(xì)胞間的緊密連接能阻止藥物的通過(guò)。

肝臟吸收屏障

肝臟屏障與腸道屏障的不同之處在于它更均一，肝屏障主要為肝臟中存在的大量藥物代謝酶，能將經(jīng)腸吸收而未被腸道酶代謝的藥物滅活。Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶都在肝臟表達(dá)，種類繁多且含量豐富。其中，Ⅰ相酶系統(tǒng)主要為細(xì)胞色素P450混合多功能氧化酶超家族。這類酶形成的代謝物可以進(jìn)一步經(jīng)Ⅱ相代謝酶與親水基團(tuán)結(jié)合，所以形成的最終代謝物具有高度親水性，可通過(guò)膽汁或血漿進(jìn)入腎臟，最后隨尿排出體外。

肝臟的另一重要屏障為分布在膽小管膜上的各種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將母體化合物、Ⅰ相代謝物、Ⅱ相代謝物從肝臟排入膽汁，然后再重新進(jìn)入腸道。

03藥物吸收途徑

就是說(shuō)，藥物必須在通過(guò)具有吸收能力的胃腸道段時(shí)從藥劑中溶解釋放出來(lái)，才有可能被吸收利用，下面我們就來(lái)看看什么是藥物吸收，以及有哪些吸收途徑呢？

吸收是指藥物經(jīng)胃腸道進(jìn)入血液或淋巴液的過(guò)程。一般而言，藥物和食物的吸收不存在特別的差異，但二者的吸收機(jī)理不同，在胃腸道中的吸收部位及不同部位的吸收情況亦不同。藥物的吸收取決于理化因素和生物因素，前者包括處方（如藥物從聚合物基質(zhì)中的崩解速率和釋放速率）和藥物本身的因素（如溶解度和親脂性），生物因素如胃排空速率和腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等。

圖1. 藥物分子穿過(guò)腸上皮細(xì)胞的幾種途徑

*A-跨細(xì)胞被動(dòng)擴(kuò)散；B-載體媒介跨細(xì)胞擴(kuò)散；C-細(xì)胞旁路擴(kuò)散；D-經(jīng)內(nèi)吞作用的跨細(xì)胞擴(kuò)散；E-與細(xì)胞膜脂質(zhì)微粒發(fā)生融合的跨細(xì)胞擴(kuò)散；F-有緊密連接調(diào)節(jié)子參與的細(xì)胞旁路擴(kuò)散；G-受極化外排作用調(diào)節(jié)的跨細(xì)胞擴(kuò)散

細(xì)胞旁路擴(kuò)散

與跨細(xì)胞途徑不同，細(xì)胞旁路途徑是指小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間的水溶性孔道被吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。腸上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞頂端的緊密連接而被彼此相連，緊密連接的程度在機(jī)體內(nèi)的不同部位會(huì)發(fā)生很大的變化。細(xì)胞間空隙僅為腸上皮細(xì)胞總表面積的0.01%。一般而言，具有吸收功能的上皮細(xì)胞，如小腸上皮細(xì)胞，細(xì)胞間空隙更大，因而化合物更易滲漏。胃腸道越往下，細(xì)胞旁路途徑的作用越弱，原因在于上皮細(xì)胞間的空隙變小，同時(shí)數(shù)量下降。

被動(dòng)擴(kuò)散

被動(dòng)擴(kuò)散是低分子量親脂性藥物的主要吸收途徑。在吸收過(guò)程中，藥物分子以被動(dòng)擴(kuò)散方式由高濃度區(qū)的胃腸道穿過(guò)脂質(zhì)膜，進(jìn)入低濃度區(qū)的血液中。血液流動(dòng)能使溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)帶走，使局部血流中藥物始終保持在低濃度水平。

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

理論上，親脂性藥物容易穿過(guò)細(xì)胞。脂質(zhì)細(xì)胞膜并不是小分子親脂性藥物的擴(kuò)散和吸收屏障。在腸道中，藥物和其他分子可通過(guò)擴(kuò)散機(jī)制或載體媒介機(jī)制穿過(guò)腸上皮細(xì)胞。體內(nèi)尤其是腸道內(nèi)存在許多特異性載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，對(duì)于吸收機(jī)體所需的離子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)揮著重要的作用。

載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)存在兩種形式：

主動(dòng)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)；

主動(dòng)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)與Na+或H+偶合的雙重功能載體進(jìn)行。這個(gè)過(guò)程需要能量，可逆濃度梯度進(jìn)行；

相反，被動(dòng)載體媒介不需要能量，只能順濃度梯度。

圖2. 藥物經(jīng)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)腸細(xì)胞

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

與被動(dòng)擴(kuò)散不同，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要柱狀吸收細(xì)胞頂端膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度進(jìn)行，即從低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)至高濃度區(qū)，是一個(gè)耗能的過(guò)程。所需要的能量來(lái)自于ATP的水解，水解可能直接產(chǎn)生于藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白間的相互作用，也可能間接來(lái)自于正常細(xì)胞能量代謝產(chǎn)生的跨膜Na+濃度梯度和（或）膜兩側(cè)電勢(shì)差。由于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要細(xì)胞代謝產(chǎn)生的能量，因此整個(gè)過(guò)程呈溫度依賴性。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：

 需要一個(gè)或多個(gè)載體蛋白

 需要ATP水解產(chǎn)生的能量

 具有溫度依賴性

 可被相似底物或特異性抑制劑所競(jìng)爭(zhēng)性抑制

易化擴(kuò)散

易化擴(kuò)散與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的不同之處在于，它不能逆濃度梯度進(jìn)行。易化擴(kuò)散不需要消耗能量，以濃度梯度作為驅(qū)動(dòng)力，這點(diǎn)與被動(dòng)擴(kuò)散相同。當(dāng)藥物分子的大小和極性合適時(shí)，順濃度差進(jìn)行的易化擴(kuò)散速率可能比預(yù)期的更快。與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一樣，易化擴(kuò)散過(guò)程也具有飽和現(xiàn)象，且受競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的抑制。在藥物吸收過(guò)程中，除核苷類藥物外，易化擴(kuò)散對(duì)其他藥物吸收的影響很小。

小結(jié)

口服藥物的吸收問(wèn)題是提高口服藥物生物利用度的關(guān)鍵。因此在設(shè)計(jì)口服給藥系統(tǒng)之前，應(yīng)充分掌握藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，尤其應(yīng)該重視藥物的膜通透性和首過(guò)作用等因素對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和系統(tǒng)前代謝的影響，同時(shí)要考慮胃腸道的生理屏障。

因此，根據(jù)藥物的不同特性，針對(duì)限制其吸收的主要屏障和因素，選擇合理的促吸收方法，使藥物能更高效低毒性地發(fā)揮其療效，仍有待藥學(xué)工作者的不斷實(shí)踐和探索。