來源：新陽唯康Nycrist

流變學是一門描述外力作用下物體形變的學科，此處“物體”可以是固體、液體和氣體，如果引入時間變量，那么“萬物皆可流”。在流變學中，表征物體流動的參數為黏度，表征物體形變的參數為模量，影響物體流變學參數的因素有溫度、壓力、剪切速率、時間、電場和磁場。在藥學領域，流變學的應用主要集中于注射劑、糖漿劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑和透皮貼劑。

2020年5月14日，CDE發布《國家藥監局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》，明確已上市的化學藥品注射劑仿制藥，需開展包括黏度在內的質量一致性評價。2020年12月23日，CDE發布《化學仿制藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則》，提出需要考察透皮貼劑的黏彈性能，如彈性模量G'，黏性模量G"，蠕變柔量J等，并應重視對貼劑冷流效應的流變學研究。

2021年3月CDE發布《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，明確應對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應力和蠕變試驗、線性粘彈性響應）進行對比研究。指導原則中涉及到的流變學特征的評估過程需要借助流變儀的幫助，其中流變儀對藥品黏度的測定收錄于2020年版《中國藥典四部》通則0633第三法中。接下來將以半固體制劑為例，介紹流變儀在處方工藝開發過程中的應用。

01、流動曲線

半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動曲線，來模擬半固體制劑從靜置，到管內擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評估品在運輸、搖晃、攪拌過程中的穩定性；高剪切（>1000s-1）用于評估快速涂抹過程中的易用性。最理想的狀況是靜置階段半固體制劑黏度大，泵送過程中黏度適中，涂抹過程中黏度變小。不同處方工藝制備的半固體制劑，由于藥物的分散狀態，液滴粒徑大小，基質組成不同，黏度存在差異。黏度不同將影響藥物在基質中的擴散行為，最終造成產品的皮膚藥動學行為存在差異。

02、黏度溫度曲線

半固體制劑的黏度除了受剪切力影響，也受環境溫度影響。通過流變儀可給出半固體制劑黏度溫度虛線，預測半固體制劑在不同溫度下儲存的穩定性。

03、屈服應力

屈服應力可通過應力-應變曲線測得，代表樣品流動需要的最小剪切力。屈服應力反應制劑內部微觀結構及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩定，是評估半固體制劑體系物理學穩定性的重要參數。但屈服應力過大也會導致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標產品屈服應力，是半固體制劑處方工藝開發過程中需考慮的問題之一。

04、線性黏彈性

半固體制劑黏彈性特征說明半固體兼具液體和固體的性質。一般來說，藥物有效成分的含量、分散狀態、液滴粒徑大小與分布會對樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對產品黏彈性模量的影響差異，就能為產品質控或配方研發提供方向。通過流變儀的震蕩掃描可獲得彈性模量G'用于評估制劑通過彈性儲存能量的能力，黏性模量G"用于評估制劑通過熱耗散能量的能力，并計算損耗因子Tanδ（G"/G'）用于評估制劑粘性和彈性行為的相對重要性，計算復數模量G*（G'+ G"）用于評估制劑抵抗變形的能力。當G'等于G"時，所對應的剪切力值，表示乳膏內部結構承受外部應力的能力。Tanδ越小及G*越大表明半固體制劑內部結構越穩定，但是彈性模量G'過大，Tanδ過小會導致基質潤濕能力下降，初粘性降低，半固體制劑在皮膚上的鋪展能力降低。

05、蠕變與恢復

蠕變恢復的測試原理為施加固定的剪切力持續一段時間，使樣品產生形變；之后撤去剪切力，樣品由于彈性的存在，形變會有一定程度的恢復；而黏性的存在又使形變不能完全恢復。施加的力一般需在線性黏彈區內，蠕變時間要使樣品達到穩態。蠕變恢復可表征樣品的流動性與黏彈性。通過流變儀可獲得評估半固體制劑形變能力的參數J，即柔量。柔量可評估制劑內部微觀結構不被破壞的前提下，制劑所能達到的最大形變量，是評估制劑彈性行為的重要參數，在貼劑的處方工藝中應用更多一些，常用于評估貼劑的冷流現象。

06、觸變性

觸變性是一種可逆的溶膠現象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度對時間的依賴性。流變儀可測定半固體制劑的觸變環，觸變環面積越大，說明制劑需要更久的時間回復初始黏度及微觀結構，進而表明制劑內部結構更細碎也更易碎，為制劑的處方工藝篩選指明方向。

基于對流變學的理解，通過工藝控制得到具備合適流變特性的制劑在藥學開發過程中意義重大。如您在制劑開發過程中需要對流變學進行研究、或者對制劑工藝進行控制，可通過文末的聯系方式與我們取得聯絡。