摘 要：參比制劑是指用于仿制藥開發(fā)的對照藥品，是仿制藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素之一，也是有效進行仿制藥開發(fā)以及開展一致性評價工作的重要條件。化學(xué)仿制藥參比制劑遴選相關(guān)政策及其目錄的發(fā)布與執(zhí)行，有效推動了我國化學(xué)仿制藥一致性評價工作的進程，也為藥品安全性、有效性的科學(xué)監(jiān)管奠定了堅實基礎(chǔ)。通過對2020年1月—2021年10月中國化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（公示稿）中遴選未通過品種進行梳理，初步分析落選品種的主要特征，結(jié)合落選原因提出一般建議，為有序推進化學(xué)仿制藥參比制劑遴選以及化學(xué)仿制藥品的立項與研發(fā)提供依據(jù)與參考。

參比制劑（reference list drug，RLD）是指用于仿制藥開發(fā)的對照藥品，通常作為被仿制的對象，一般采用境內(nèi)外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國、日本或歐盟等批準上市并獲得參比制劑地位的國際公認同種藥品；參比制劑的遴選應(yīng)以為公眾提供高質(zhì)量的仿制藥品為目標［1-2］。參比制劑是仿制藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵因素之一，也是有效開展仿制藥一致性評價工作的重要先決條件。

美國食品藥品管理局（FDA）自1980年發(fā)布第一版《具有治療等效性的已批準藥物》（常被稱作橙皮書）以來，每年3月發(fā)行，現(xiàn)已發(fā)行第41版，其中明確指定了用于藥物和生物等效性（BE）研究的參比制劑，并對參比制劑的選擇提出指導(dǎo)與建議。日本《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》中也提供了各種藥品詳細的參比制劑信息，并公布了參比制劑的多條溶出曲線［3］。歐盟尚無統(tǒng)一、明確的參比制劑目錄，根據(jù)歐盟任用藥品指令及其修訂版（2001/83/EC）第10條（2）（a）規(guī)定，參比制劑是指根據(jù)該指令第6條、 第8條相關(guān)要求經(jīng)審評在歐盟或有關(guān)成員國上市的藥品，其資料應(yīng)包括藥學(xué)、臨床前和臨床研究的相關(guān)信息，因此根據(jù)藥品上市時的審評方式不同，參比制劑既可以是經(jīng)歐盟委員會批準，也可以是經(jīng)某一成員國藥品監(jiān)管當(dāng)局批準［4］。中國自2016年以來已累計發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄40余批次，參比制劑遴選相關(guān)政策及其目錄的發(fā)布與執(zhí)行，有效推動了我國化學(xué)仿制藥一致性評價工作的進程，也為藥品安全性、有效性的科學(xué)監(jiān)管奠定了堅實基礎(chǔ)。

本文通過對2020年1月—2021年10月我國化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（公示稿）中發(fā)布的落選品種進行梳理，初步分析落選品種的主要特征，結(jié)合參比制劑遴選中落選品種的原因與相關(guān)進展提出一般考慮，為有序推進化學(xué)仿制藥參比制劑遴選以及化學(xué)仿制藥品的立項與研發(fā)提供依據(jù)與參考。

一、中國化學(xué)仿制藥參比制劑遴選情況

1.1 參比制劑遴選、發(fā)布政策沿革

2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)［2015］44號）［5］，文件首次提出“將仿制藥現(xiàn)行的‘仿已有國家標準的藥品’調(diào)整為‘仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品’”。同時提出“參比制劑由國家食品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可選擇原研藥品，也可選擇國際公認的同種藥品”。2016年3月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)［2016］8號）［6］，文件進一步明確“參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。藥品生產(chǎn)企業(yè)可自行選擇參比制劑，報食品藥品監(jiān)管總局備案；食品藥品監(jiān)管總局在規(guī)定期限內(nèi)未提出異議的，藥品生產(chǎn)企業(yè)即可開展相關(guān)研究工作。行業(yè)協(xié)會可組織同品種藥品生產(chǎn)企業(yè)提出參比制劑選擇意見，報食品藥品監(jiān)管總局審核確定。對參比制劑存有爭議的，由食品藥品監(jiān)管總局組織專家公開論證后確定。食品藥品監(jiān)管總局負責(zé)及時公布參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價工作”。自此拉開了一致性評價參比制劑遴選工作的序幕。同年5月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）［7］，明確中國食品藥品檢定研究院仿制藥質(zhì)量研究中心作為參比制劑備案與推薦申請的接收單位，也標志著參比制劑申請及遴選工作正式啟動。

2017年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布《關(guān)于開通仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價專欄的通知》［8］，藥審中心參比制劑備案平臺正式開通。2019年3月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號 ，簡稱25號公告）［1］，進一步明確了化學(xué)仿制藥參比制劑遴選原則、遴選路徑以及確定程序。2020年8月，為進一步提高參比制劑遴選工作的質(zhì)量和效率，結(jié)合25號公告的實施情況，藥審中心組織起草了《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選申請資料（征求意見稿）》［9］，于中心網(wǎng)站公開征求意見；同年10月，藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué) 仿 制 藥 參 比 制 劑 遴 選 申 請 資 料 要 求 》的 通告（2020年32號）［10］，該申請資料要求在參比制劑申請平臺正式使用。

1.2 已公示參比制劑品種

筆者統(tǒng)計至2021年10月8日，國家藥品監(jiān)督管理局已累計發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄44批，共1890個品種（4434個品種規(guī)格、182條修訂信息），其中包括注射劑參比制劑461個品種（1238個品種規(guī)格）；藥審中心已完成第49批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄的公示。

二、已公示落選品種的特征分析

為積極做好化學(xué)仿制藥品的立項指導(dǎo)與服務(wù)、有效降低因參比制劑選擇失誤導(dǎo)致的成本浪費，進一步增加參比制劑遴選的公開、透明，減少申請人參比制劑的重復(fù)申請，自2020年1月藥審中心《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十五批）》（征求意見稿）發(fā)布以來，至2021年10月8日，已累計公示未通過專家審議的參比制劑品種規(guī)格321條（含二次審議31條），共涉及290個品種規(guī)格、209個品種。

2.1 落選品種的公示批次

經(jīng)筆者統(tǒng)計，化學(xué)仿制藥參比制劑遴選累計公示落選品種規(guī)格290個，涉及《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》（征求意見稿）22個批次（第四十一批目錄無未通過審議品種）。為進一步保障參比制劑遴選的公平、公正、公開，按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號）參比制劑遴選存疑品種的處理方式，在第四十三批《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》（征求意見稿）及后續(xù)目錄中累計公示二次審議的品種31個。近2年來公示的落選品種規(guī)格數(shù)量呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢，具體情況見表1。

2.2 落選品種未通過審評的原因

經(jīng)筆者統(tǒng)計，落選的290條（去除二次審議31條）公示品種規(guī)格信息，主要原因包括：擬申請的參比制劑安全性、有效性證據(jù)不足，申請的參比制劑為仿制藥或?qū)僭挟a(chǎn)品改規(guī)格或改劑型品種，與國內(nèi)用法用量等不一致，處方工藝存在缺陷、存在安全性風(fēng)險等 7 種情況，見表2（表2中的“三改”統(tǒng)稱在原研藥品或參比制劑基礎(chǔ)上改變其規(guī)格、劑型以及主要活性成分鹽基藥品）。

2.3 落選品種的劑型

已公示落選290條品種規(guī)格中，注射劑申請占全部落選品種的近50%，片劑、膠囊劑等固體口服制劑占比近30%，筆者統(tǒng)計落選品種的劑型見表3。

三、避免品種落選的幾點思考

2016年3月，食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）［11］，對注冊分類 3、4 及5.2 類仿制藥分類類別以及包含的情形做了明確。2020年6月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的通告（2020年第44號）［12］，進一步明確了國內(nèi)申請上市的化學(xué)仿制藥，均需與參比制劑具有質(zhì)量和療效一致，參比制劑的遴選范疇從原有的需開展仿制藥一致性評價的國內(nèi)已上市化學(xué)藥品擴展至全部化學(xué)藥品。參比制劑的遴選本質(zhì)上是嚴謹?shù)膶徳u事項，需以申請人提交的規(guī)范、完整參比制劑申請資料為基礎(chǔ)，以各專業(yè)技術(shù)審評為支撐，全面把握擬申請參比制劑的安全、有效和質(zhì)量可控。

3.1 避免安全性、有效性數(shù)據(jù)不足

參比制劑通常定義為境內(nèi)外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數(shù)據(jù)的原研藥品或在美國、日本或歐盟等批準上市并獲得參比制劑地位的國際公認同種藥品。落選的290條品種規(guī)格中，97條（占比超1/3）申請被拒絕理由為安全性、有效性數(shù)據(jù)不足。此種情況一般分為：全球上市時間較早且臨床現(xiàn)已被其他療效更優(yōu)的藥品替代（如萘丁美酮片 ）、國際發(fā)達監(jiān)管機構(gòu)按照非處 方藥（OTC）或膳食補充劑管理（如維生素、D3軟膠囊、鹽酸氨基葡萄糖硫酸軟骨素膠囊等）、國外上市時的臨床數(shù)據(jù)有限且對于國內(nèi)該適應(yīng)癥領(lǐng)域的臨床價值有待進一步論證（如硫酸阿貝卡星注射液等）以及調(diào)研資料不充分或采用上市后文獻支持等情況。

對于部分未進口原研藥品，因無法獲得詳細的安全、有效和質(zhì)量方面的資料，對其參比制劑的遴選提出了更高的要求。此類仿制藥研究，一方面應(yīng)參考已發(fā)布的參比制劑質(zhì)量標準、處方組成、生產(chǎn)工藝等保持一致；另一方面，亦應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》、技術(shù)指導(dǎo)原則及 ICH 相關(guān)技術(shù)要求［13］。2020年7月，藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注冊受理審查指南（試行）》的通告［14］中對于3類、4類及5.2類仿制藥參比制劑，進一步明確“國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則或文件中已明確認為臨床價值明確，但原研不明確，無法確定參比制劑的品種，可按照仿制藥進行申報”，并設(shè)置救濟條款“其他情形，申請人在提出申請前，應(yīng)當(dāng)與藥品審評中心溝通交流，經(jīng)溝通交流確認后提交”。

3.2 仿制藥或“三改”品種參比制劑的注意事項

落選的290條品種規(guī)格中，93條（占比約1/3）申請被拒絕理由為仿制藥或改劑型、改規(guī)格或改鹽基（“三改”）品種的參比制劑申請。此類情況，一方面對于擬申請的參比制劑為仿制藥，一般不會被列為參比制劑（尤其原研產(chǎn)品尚在銷售的情況下），但部分品種的原研產(chǎn)品非安全性原因已停止銷售，通常會考慮將美國、日本或歐盟等批準上市并獲得參比制劑地位的國際公認同種藥品列為國內(nèi)參比制劑；另一方面，對于口服固體制劑的“三改”品種參比制劑的申請，一般不具備較為全面的安全性、有效性研究，通常建議參考原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年2月發(fā)布的仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價中改規(guī)格藥品評價一般考慮、仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價中改劑型藥品評價一般考慮、仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價中改鹽基藥品評價一般考慮［15］等要求，選擇原研產(chǎn)品的規(guī)格、劑型等開展仿制研究，如地氯雷他定口崩片、孟魯司特鈉口崩片等因國內(nèi)市場尚未獲批的劑型，且與已上市口服制劑比較無臨床應(yīng)用優(yōu)勢而未通過參比制劑審議。

3.3 參比制劑用法用量、處方及工藝

2020年6月，藥審中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》［12］對仿制藥的定義及要求如下：化學(xué)藥品3類，境內(nèi)生產(chǎn)的仿制境外生產(chǎn)上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致，有充分研究數(shù)據(jù)證明合理性的情況下，規(guī)格和用法用量可以與參比制劑不一致；化學(xué)藥品4類，境內(nèi)生產(chǎn)的仿制已境內(nèi)上市的原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，并證明質(zhì)量和療效與參比制劑一致。

在落選品種中，53條申請與國內(nèi)同品種的用法用量存在差異或存在安全性風(fēng)險而未通過審議，如纈沙坦氫氯噻嗪片（含纈沙坦320mg、氫氯噻嗪12.5mg），纈沙坦在國內(nèi)獲批的最大用法用量為160mg，320mg 不符合國內(nèi)用法用量；鹽酸氨溴索片（規(guī)格15mg），擬申請參比制劑規(guī)格低于國內(nèi)批準的單次最小用量等。此類申請建議申請人在充分理解化學(xué)藥品仿制藥定義前提下，結(jié)合化學(xué)藥品注冊分類的具體要求，在立項初期開展詳實的調(diào)研，以避免不必要的浪費與損失。

另一部分落選品種未被認可的原因為處方或生產(chǎn)工藝方面存在較為嚴重的缺陷。在處方組成方面，通常表現(xiàn)為處方中含有不必要的抗氧劑或抑菌劑，如鹽酸甲氧氯普胺注射液、硫酸慶大霉素注射液等；生產(chǎn)工藝方面，對于部分注射劑因采用除菌過濾工藝造成產(chǎn)品的安全性風(fēng)險且國內(nèi)已有可耐受終端滅菌的注射液獲批上市，因而審議未通過，如乙酰半胱氨酸注射液、注射用丙戊酸鈉等。此外，部分已發(fā)布品種的參比制劑因其處方、工藝等方面存在缺陷，為統(tǒng)一審評標準、指導(dǎo)申請人選擇合理參比制劑開展研究，藥審中心于2021年6月關(guān)于發(fā)布《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第四十六批）》的公示［16］中明確提出注射用奧沙利鉑、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液等9個品種規(guī)格（5個品種）予以調(diào)出，并就調(diào)出原因一并進行公示，后續(xù)也將繼續(xù)對已發(fā)布的參比制劑品種進行進一步核實，按程序推進已發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑的調(diào)出工作。

3.4 參比制劑的來源

國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》［1］中明確我國參比制劑的遴選順序依次為國內(nèi)上市的原研藥品、經(jīng)審核確定的國外原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)或經(jīng)技術(shù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)的藥品、未進口原研藥品；在原研藥品停止生產(chǎn)或因質(zhì)量等原因所致原研藥品不適合作為參比制劑的情況下，可選擇美國、日本或歐盟等管理規(guī)范的國家批準上市的國際公認的同種藥品，且在獲準上市國家或地區(qū)具有參比制劑地位。在參比制劑遴選落選品種中，18條申請選擇非美國、日本及歐盟來源的參比制劑或申請的參比制劑與已發(fā)布參比制劑濃度相同僅裝量不同，對于非歐盟、美國、日本上市的參比制劑申請，一般需要申請人提供更為詳實的藥品上市前安全性、有效性研究的證明，以進一步明確其參比制劑地位；對于與已發(fā)布參比制劑濃度相同僅裝量不同的參比制劑申請，根據(jù)藥審中心2021年6月發(fā)布的常見一般技術(shù)問題［17］，上述情況可視為等同，不再予以增補。

四、結(jié)語

總體來看，中國化學(xué)仿制藥參比制劑遴選工作自2017年3月《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》第一批發(fā)布以來，已累計發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑目錄44批，共1890個品種（4434個品種規(guī)格），取得一定成果。同時，參比制劑遴選工作尚存3點不足：（1）《國家基本藥物目錄》（2018年版）中已發(fā)布同劑型、同規(guī)格參比制劑數(shù)量仍顯不足（約62%）［18］，《國家醫(yī)保藥品目錄》（2019年版）收錄品種參比制劑發(fā)布數(shù)量仍顯不足（約63%）［13］，臨床、研發(fā)需求應(yīng)進一步得以滿足；（2）國外屬保健食品而國內(nèi)按照藥品管理的非處方藥品參比制劑的確定與注冊分類尚不明確；（3）國內(nèi)原研化學(xué)藥品參比制劑的遴選與認定程序有待完善，以上不足則是后續(xù)工作中重點推進和解決的問題。

化學(xué)仿制藥參比制劑落選品種的公示，一方面進一步增加了參比制劑遴選工作的透明度，避免了未發(fā)布參比制劑品種的重復(fù)申請；另一方面，為申請人在品種立項、研發(fā)方面提供了指導(dǎo)與參考。