編者語

Mzwinsunny曾發表過《溶出試驗的作用原來如此強大，且看FDA觀點！》譯文，原英文題目為Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective。文中有一節對調釋制劑乙醇誘導的劑量傾瀉做了簡要介紹，包括做劑量傾瀉試驗的原因、FDA對申報品種的要求、體外劑量傾瀉試驗的溶出條件等。

CFDA在2016年3月18日發布了公告（2016年第61號），其附件《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中規定：飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并改變藥物體內暴露量，進而影響藥物的安全性和有效性。建議研發緩釋口服固體制劑時進行相應的體外研究，以評價制劑在體內酒精環境中出現藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進行制劑與酒同服時的生物等效性研究。”這個指導原則緊跟國外研究情況，填補了國內多年的空白，對調釋制劑仿制藥研發、注冊申報、一致性評價具有重要意義。

為了使業內同行進一步了解劑量傾瀉，小編對國外相關資料進行了翻譯整理，希望對各位有所幫助，同時歡迎各位專家、同行對相關指南、技術要求、制劑處方工藝開發進行探討。

原文標題

Regulatory Considerations for Alcohol-Induced Dose Dumping of Oral Modified-Release Formulations

Thomas P. Friebe, Firouz Asgarzadeh, Ann Gray, Kevin Hughes, Johann-Philipp Hebestreit, Yvonne Rosiaux, Mahmud Yunis, Amina Faham

在過去幾十年里，調釋（MR）系統已經徹底改變了原料藥的給藥方式。通過保持更一致的血藥濃度，患者的依從性得到了改善，副作用得到了減少，促進了更有效的治療。絕大多數患者受益于調釋制劑的藥理優勢和服用的方便性。然而，當含乙醇的飲料與調釋藥物同服時，有一部分患者會產生意外的藥物過量。由于藥物從調釋系統中的釋放是由聚合物基質或由聚合物包衣控制的，如果制劑在含乙醇的液體中溶解，釋放控制就會遭到破壞，就可能會發生劑量傾瀉（Dose Dumping）。

“劑量傾瀉”是指藥物在短時間內全部或絕大部分快速釋放（1）。基于API的治療指數、藥代動力學特性和適應癥，可能會導致嚴重的副作用甚至致命。藥物與含乙醇飲料同服而引起的劑量傾瀉，稱為“乙醇誘導的劑量傾瀉”（ADD）。

調釋釋放——有益，也有風險

乙醇飲料消費遍及全世界各地。某些病人，如患有慢性疼痛或抑郁癥的人，有可能傾向于采用飲酒作為一種處理方式來應對他們的疾病，這是因為酒的生理效應與麻醉劑類似（2）。盡管產品說明書中做出了有關警告，但是如果患者將藥品與乙醇飲料同時服用，就可能導致意外的ADD發生。雖然二者很少同時服用，但是由于殘留的乙醇存在，ADD仍然可能會發生。如果一個人故意使用高濃度的乙醇飲料從緩釋制劑中提取高劑量的API（通常是阿片類鎮痛藥），那么故意的ADD就會發生。

本文不去關注這種故意的ADD（包括防濫用處方），而是強調調釋制劑應具有一個恰當的、耐受的處方來確保病人的安全，例如，對于窄治療窗藥物。

2005 年的“Palladone事件”使監管部門提高了對ADD的認識（3，4）。Palladone是一個氫可酮緩釋膠囊，采用甲基丙烯酸共聚物B型和乙基纖維素（5）作為控制藥物釋放的材料，二者都溶于乙醇。在健康受試者中進行的藥代動力學研究表明，共同服用240ml（8盎司）40%（80度）的乙醇飲料和12mg的palladone膠囊后，與用水服用相比，會導致氫嗎啡酮的平均血藥濃度提高6倍。這么高的濃度可能是致命的（6）。因此，Palladone從美國市場撤市了。這一事件隨后催生了新的指南，要求企業在進行制劑處方開發過程中必須要考慮ADD。

監管機構的考慮

歐盟（7-9），美國（1，10）和其他國家（11）的監管機構已經提出了關于ADD的指南，然而ICH卻還沒有提出。迄今為止，還沒有一個監管機構將所有ADD相關要求匯總在同一份文件中。

歐盟 根據指南（8）和EMA質量工作組（QWP）（9）Q&A部分要求，應進行乙醇存在下的體外試驗。申請人需要評估所有類型調釋制劑處方中API非預期釋放的風險，如果出現了ADD或可能出現ADD，產品應該重新設計處方。圖1提供了決策圖。

圖1. 基于EMA指南（8，9）的乙醇誘導劑量傾瀉（ADD）風險評估

2011年，一份EMA評估報告（12）要求上市許可持有人（MAH）提供他們阿片類產品對乙醇敏感性的數據。共有8個申請人提交了14個產品的數據。然而，每個申請人采用了不同濃度的乙醇進行評價。在這種情況下，不但方法不夠有效，而且使審評人員很難進行判斷和數據比較。最近EMA公布的Q&A（9）中提供了所需濃度乙醇的具體指南。

美國。2011年，FDA仿制藥辦公室（OGD）對仿制藥提供了一個簡單的流程（13，14）來應對ADD，見圖2。

圖2.FDA乙醇誘導的劑量傾瀉（ADD）應對流程-關鍵仿制藥處方（13）

2014年以來，有一份工業指南（15）規定，會把不充分的溶出數據作為理由來拒收ANDA申請。此外，FDA對于一些API提供了詳細的生物等效性溶出建議（16），如非阿片類藥物琥珀酸美托洛爾（17）、可樂定（18）、美金剛（19），二甲雙胍和西他列汀磷酸（20），曲司氯銨（21），這些是廣泛使用的治療慢性疾病的藥物。通常對于這些藥物，乙醇測試濃度需要達到40%。

FDA和EMA要求比較

EMA和FDA關于ADD的要求并非完全一致，有時甚至相互矛盾。表1顯示了它們之間的差異主要包括三方面。FDA要求溶出試驗中采用40%乙醇作為介質，而EMA要求20%。應當說明的是，胃中如果達到40%的乙醇濃度需要攝入240ml含56%乙醇的飲料（基于已有100ml胃液存在于胃中）（4，22）。

這么大的乙醇攝入量在極端情況下似乎是可以實現的，即“酗酒”。此外，乙醇通常在30分鐘內在胃腸道迅速吸收和消除（23）。因此，在體外要求對40%乙醇耐受似乎更與乙醇濫用相關，而20%乙醇可能更接近出現意外ADD的情況。

EMA和FDA要求之間的差異可能會使處方設計師會產生困惑，不知該遵循哪個。由于許多制藥公司在全球范圍內經營，他們不希望在不同地區賣不同處方的產品，因此可能強制要求處方設計師開發出對40%乙醇耐受的處方，不管這是否與生理相關。這對處方開發是一個明顯的技術障礙，甚至可能阻礙有價值的藥物的推出。

乙醇敏感性評估

原料藥和/或輔料對乙醇敏感并不一定意味著制劑會發生劑量傾瀉。處方設計師需要評估這一敏感程度，而這樣做時，處方設計師需要采用已被普遍接受的工具或指南。N. Jedinger等人（25）就如何應對這個問題討論了一些有意義的方法來減少ADD的風險，包括：影響ADD的理化因素、恰當的基質系統和技術策略。

通過比較每個溶出取樣點的相似性可以評價溶出行為的相似性。有不同方法可以進行溶出行為比較，但是一個在FDA關于NDA和ANDA的文件里（26-28）討論最多的如下：

模型非依賴法是使用差異因子（f1）和相似因子（f2）來比較溶出行為（29）。差異因子（f1）用來計算兩條曲線每個時間點的溶出百分比的差異。相似因子（f2）用來衡量兩條曲線溶出百分比的相似性。如果兩條曲線相似，f1值應接近0、f2值應接近100。通常，f1值達到15（0-15）、f2值大于50（50-100）說明兩條曲線相似。

復雜因素

文中前部分所描述的法規指南是關于體外測試的，這個要求是有必要的，因為如果在臨床試驗中采用志愿者來測定ADD的風險可能會引起不必要的風險，這被視為是不道德的。處方設計師把一個復雜的事件簡單化后會導致過于強調某些因素（如純聚合物在乙醇的溶解性）而忽視了其他因素（如處方設計）。

成功開發一個處方需要考慮藥物和輔料的性能以及處方的設計。事實上，監管部門要求的40%乙醇介質的體外結果不一定能夠預測體內行為，體內環境的復雜性使其缺少相關性，以下兩個例子就可以很好說明：

●通常認為緩釋骨架片是耐ADD的。Opana是一個羥嗎啡酮緩釋片，為親水性聚合物處方（TIMERX藥物遞送技術），采用的調釋聚合物——黃原膠（30）和刺槐豆膠（31）都是醇不溶性膠體。Opana雖然通過了體外ADD溶出試驗，但在體內卻是失敗的（32）。

●盡管多顆粒制劑通過胃的轉運時間比單片要短，但是經包衣調釋多元制劑通常認為會產生ADD，因為其具有較高的有效接觸表面使酸性水醇介質進入。卡維地洛是一個多顆粒制劑（微型泵），采用甲基丙烯酸共聚物作為包衣材料。甲基丙烯酸共聚物通常在乙醇中溶解，在體外溶出試驗中沒有通過ADD。然而，其體內特性卻不受乙醇的影響（33）。

上面這兩個例子說明，體內的ADD是一個多因素事件。因此，當前所采用的標準體外評價方法不一定能夠預測體內行為。顯然，這需要一個經過特殊設計的測試方法，必須根據具體情況去選擇恰當的處方和工藝，要考慮多種因素，如：原輔料性質、處方設計、適應癥、劑量傾瀉的風險。

總結

調釋制劑的ADD對于一部分患者可能具有風險。監管部門已經建立了指南來指導處方設計師降低處方原因所引起的ADD。然而，僅僅進行體外測試是不能夠代表生理環境的，這可能在以合理的成本開發有效劑型方面造成技術障礙。當前，不同地區間缺少統一的要求，這增加了研究開發的復雜性，增加了全球化企業的成本。鑒于制藥行業的日益全球化，FDA和EMA指南應該協調有關ADD的體外試驗條件，例如能反映生理相關的乙醇濃度和暴露的時間。

國際要用輔料協會（IPEC）歐洲ADD工作組

國際藥用輔料協會（IPEC）歐洲ADD工作組計劃公布一份意見書強調ADD的有關問題，并建議對當前的指南進行修訂，以為配方設計師提供相關的建議。