無源植入醫療器械貨架有效期驗證如何進行？

醫療器械貨架有效期是指保證醫療器械終產品正常發揮預期功能的期限，一旦超過醫療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標，發揮預期功能，在使用中具有潛在的風險。

無源植入醫療器械貨架有效期驗證可按以下步驟實施：

一、驗證時機

醫療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發的整個過程，注冊申請人宜在醫療器械研發的最初階段考慮如何設定貨架有效期，并在產品的驗證、改進過程以及上市后不斷進行確認。注冊申請人宜在設計開發輸入階段根據產品要求和法規要求，結合已上市同類產品的相關信息（如有）為醫療器械確定一個合理的貨架有效期，，以保證其在規定的貯存、運輸條件下能維持預期功效。

二、貨架有效期影響因素評估

影響醫療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內部因素。外部因素主要包括儲存條件、運輸條件、生產方式、生產環境以及包裝等，內部因素主要包括：醫療器械中各原材料/組件自身隨時間的推移而發生退化的特性、醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用、醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用、生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響以及無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力等。

在產品設計開發輸入階段考慮到上述影響因素對貨架有效期的影響，注冊申請人應將各因素的影響分析形成報告并在產品設計過程中采取措施盡可能的將各因素進行有效控制。依據影響因素分析結果確定在對終產品進行貨架有效期試驗時需重點考慮的試驗參數。

三、驗證試驗

（1）穩定性試驗

醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可包括加速穩定性試驗、實時穩定性試驗等。

加速穩定性試驗是指將某一產品放置在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

有些醫療器械不適用于采用加速穩定性驗證的，需要進行實時穩定性驗證。實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放置，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。

實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。如醫療器械通過加速穩定性試驗獲得的數據支持其上市，上市后需繼續進行實時穩定性研究，并根據研究結果確定是否需對貨架有效期進行修正。

醫療器械穩定性試驗的驗證樣品為終產品，此時產品的各項工藝驗證如滅菌確認、包裝確認等都已完成，穩定性實驗的參數重點考慮貯存條件比如溫濕度對醫療器械貨架有效期的影響，但需提供溫度和相對濕度的選擇依據。

可參考《無源植入性貨架有效期注冊申報資料指導原則（2021修訂版）》（征求意見稿）及YY0681.1-2018 無菌醫療器械包裝試驗方法 第一部分：加速老化試驗指南進行加速穩定性試驗的設計。

（2）驗證樣品

醫療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規生產相同的終產品進行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無產品的包裝進行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結果，則可考慮對適當批次產品進行驗證。當注冊申請人對產品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進行充分評估后，適宜時也可選用一批產品進行試驗。適用時，樣本數量宜確保測試結果具有統計學意義。

（3）測試時間點的選擇

注冊申請人在試驗過程中設立多個測試觀察時間點（一般不少于3個）測試?？刹捎昧泓c時間性能數據作為測試項目的參照指標。末次觀察點宜至少與預期申報貨架有效期時間相同。考慮到真實世界環境變化的復雜性，建議設定長于預期申報貨架有效期的觀察點。

（4）測試項目、方法及可接受標準

測試項目僅需評估產品隨時間老化的相關性能，包括產品自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關的物理、化學測試項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。

可采用包裝完整性測試用于替代無菌測試。前者則包括包裝封口完整性、包裝強度和微生物屏障性能等測試項目。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

若已完成包裝確認，在穩定性試驗的檢查過程可以檢測根據包裝確認確定的日常常規檢測項目，比如外觀、撕裂、封口完整性試驗等。

考慮到運輸對包裝以及貨架有效期的影響，如適用，應在包裝確認過程中進行模擬運輸試驗。

有關上述測試方法以及可接受標準可參考GB/T 19633、YY0681和GB/T 4857系列標準進行設計。

（5）結論

根據驗證結果確定該醫療器械的貨架有效期。如驗證結果不能被注冊申請人所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。應認真保存醫療器械貨架有效期驗證過程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時和對貨架有效期進行重新評價時提供詳細的支持性資料。

四、參考文獻

1、 《無源植入性貨架有效期注冊申報資料指導原則（2021修訂版）》（征求意見稿）；

2、YY0681.1-2018 無菌醫療器械包裝試驗方法 第一部分：加速老化試驗指南；

3、YY0681.4-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第四部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏；

4、YY0681.10-2011 無菌醫療器械包裝試驗方法 第四部分：透氣包裝材料微生物屏障分等試驗；

5、GB/T 4857.1-2019 包裝 運輸包裝件基本試驗 第1部分：試驗時各部位的標示方法；

6、GB/T 4857.3-2008 包裝 運輸包裝件基本試驗 第3部分：靜載荷堆碼試驗方法；

7、GB/T 4857.5-1992 包裝 運輸包裝件基本試驗 第5部分：跌落試驗方法；

8、GB/T 4857.6-1992 包裝 運輸包裝件基本試驗 第6部分：滾動試驗方法；

9、GB/T 19633.1-2015 最終醫療器械的包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求；

10、GB/T 19633.2-2015 最終醫療器械的包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求。