新藥研發過程中食物影響研究技術指導原則

一、概述

食物影響（Food effect, FE）研究是新藥臨床藥理學研究的重要組成部分。藥物-食物相互作用可能對藥物的安全性和有效性產生顯著影響。藥物與食物同服可能影響藥物的吸收和系統暴露，引起藥物的安全性和有效性發生改變。因此，評估食物對藥物生物利用度的影響，對于保障臨床用藥的安全性和有效性、確定與食物相關的最佳用藥方案來說非常重要。

由于飲食狀況會隨著食物數量和種類的不同而變化，且難以長期嚴格地控制，因此鼓勵研發不受食物影響的藥物制劑。當無法研發此類制劑時，可通過開展良好和規范的FE研究，探究藥物是否能與食物同服、以及何時/如何與食物同服。

通過FE研究可獲得以下信息：（1）食物是否影響藥物的系統暴露，其影響程度如何；（2）食物是否改變藥物系統暴露的變異程度；（3）某些情況下，膳食中營養成分構成或熱量的不同（如高脂餐/低脂餐），是否會導致食物對藥物影響的程度發生變化。

本指導原則適用于口服給藥的藥物制劑，旨在為FE研究的研究設計、研究實施、數據分析以及藥品說明書撰寫提供建議和參考。

本指導原則僅代表藥品監管機構現階段的觀點和認識，隨著新技術和新方法的進展及實踐經驗的積累，將不斷完善本指導原則的內容。

二、總體考慮

對于新化學實體（NCEs, new chemical entities）的口服制劑，一般均需要開展FE研究。對于其他情形，例如改良型新藥調釋制劑或新的復方制劑等，需考慮進行FE研究。

（一）開展食物影響研究的時機

建議在臨床研發過程中盡早評估食物影響。早期臨床研發過程中初步評估食物對試驗制劑體內暴露的影響程度，將有利于進一步選擇處方，并為后續臨床研究確定給藥方案提供依據。

通常應在確證性臨床研究前開展FE研究，明確食物影響的程度、確定服藥與進餐之間的間隔，避免食物作為混雜因素影響對藥物安全性和有效性研究結果的評價，從而優化確證性臨床研究的給藥方案以及完善說明書中的相關內容。

（二）食物影響研究的一般考慮

1.若FE研究表明食物（如高脂餐）對藥物的系統暴露有顯著影響，則可能需要額外評估不同類型的食物（如低脂餐）對藥物藥代動力學的影響，有助于確定食物相關的給藥方案。

2.若藥物的安全性或有效性受到食物的不利影響，必須空腹服用時，則需要確定服藥與進餐之間的實際間隔（例如，餐前1小時或餐后2小時），以便患者實際用藥過程中遵照藥品說明書中推薦的服藥方法。

3.對于口服給藥的調釋制劑，通常需要開展FE研究。應考慮藥物與食物同服可能引起的生物利用度變化，或發生藥物非預期釋放的可能性，降低受試者的安全性風險。

4.對于固定組成的復方制劑，食物對其中各活性成分的影響，可能不同于單獨使用每種活性成分時的影響。因此，建議評估使用復方制劑后食物對復方制劑中各活性成分的影響。

5.在臨床研發過程中藥物制劑可能發生變更（例如對處方進行優化，或開發新的劑型），當FE研究使用的試驗制劑與確證性臨床研究中使用的制劑不同時，需評估食物影響發生改變的可能性，必要時對變更后的制劑進行額外的FE研究。

三、研究設計

本章節旨在為FE研究推薦研究設計的總體考慮。若考察不同膳食類型或進餐間隔，也可采用其他試驗設計，但在臨床方案中應論證其試驗設計及統計方法的科學合理性。

（一）試驗設計

推薦采用隨機、單次給藥、兩周期、雙交叉試驗設計。受試者在一個試驗周期空腹服藥，另一試驗周期食用試驗餐后服藥。兩周期之間需要間隔足夠的清洗期（至少為試驗藥物的5個消除半衰期）。

對于消除半衰期較長的藥物，也可采用單次給藥、平行試驗設計?？崭菇M和進餐組的受試者應具有相似的人口統計學特征。

某些特殊情況下，在健康受試者或患者中無法進行單次給藥研究，可根據用藥風險評估情況，考察多次給藥后穩態條件下的食物影響。

如果無法開展常規密集采樣的FE研究，可考慮開展設計和控制良好的群體藥代動力學研究，評估食物對藥物的潛在影響。研究過程中盡可能收集進餐時間、食物種類和數量的準確信息，優化采樣時間以表征藥物的吸收過程。若采用群體藥代動力學方法，可參考《群體藥代動力學研究技術指導原則》，并在研究設計階段征求監管機構的意見。

（二）樣本量

藥物的藥代動力學變異性影響研究的樣本量，建議納入適當數量的受試者，以表征食物對藥物藥代動力學特征的影響。通常在FE研究的每個膳食類型組別中至少納入12例受試者。

（三）膳食類型

FE研究中主要膳食類型的定義見表1：

表1膳食類型的定義

通常，高熱量高脂肪食物對胃腸道的生理學影響最為明顯，餐后立即服藥可導致原料藥或制劑生物利用度發生更為顯著的變化。建議在FE研究中使用的高脂膳食預期能夠產生最大的胃腸道生理學效應，從而最大程度的影響藥物的生物利用度。

某些藥物在高脂餐條件下服用可能導致不能接受的毒性或損失療效，而低脂餐條件下對藥物系統暴露的影響較小，可提高患者依從性、減輕胃腸道局部刺激，此時藥物與低脂餐同服患者更易于耐受。

FE研究報告中建議提供膳食類型、食物組成、熱量和含量明細（碳水化合物、蛋白質和脂肪）。高脂餐和低脂餐的舉例見附錄1和附錄2。

（四）受試者

通常選擇健康成年受試者開展食物影響研究。若出于安全性考慮不能納入健康受試者，或由于目標適應癥患者的疾病狀況導致其食物影響與健康受試者相比存在差異，可選擇患者人群作為研究對象，同時需考慮給藥頻次、患者人口統計學特征和疾病狀況等因素。

建議納入男性和女性受試者，除非適應癥是針對單一性別患者（如口服避孕藥），或出于安全性考慮而排除一種性別的患者（如藥物具有致畸性，應排除育齡婦女）。如果受試者不能避免使用可能影響FE研究結果的伴隨用藥（如通過影響胃腸蠕動或改變胃pH值而改變其他藥物吸收的伴隨用藥、可增加/減少試驗藥物代謝和排泄的藥物），需將其排除。

（五）劑量選擇

為確保受試者安全，需考慮食物對藥物暴露的影響以及任何潛在的重大安全性影響，謹慎選擇給藥劑量。

建議在擬定的臨床治療劑量范圍內選取劑量用于FE研究。若試驗制劑在臨床治療劑量范圍內呈線性藥代動力學特征，則應使用臨床推薦的最高劑量，除非出于安全性考慮需使用低劑量。當受試者接受臨床治療劑量存在安全性風險時，若治療劑量范圍內藥物呈線性藥代動力學特征，可采用試驗制劑的最高規格代替最高劑量。對于在治療劑量范圍內具有非線性藥代動力學特征的藥物，建議使用藥品說明書中列明的最高劑量和最低劑量分別進行FE研究。如果擬評價試驗制劑的不同規格在處方上存在明顯差異，建議考慮探索臨床治療劑量范圍內其他規格制劑的食物影響情況。

（六）給藥方法

1. 空腹狀態

研究給藥前夜至少空腹10小時后，以240毫升水送服試驗藥物。服藥前1小時至服藥后1小時內禁止飲水。服藥后4小時內不允許攝入任何食物。在整個研究過程中，受試者在同一時間接受標準化飲食。

2. 進餐狀態

研究給藥前夜至少空腹10小時后，受試者于研究當日給藥前30分鐘時開始食用推薦的餐食，并在30分鐘內用餐完畢，在開始進餐后30分鐘時用240毫升水送服試驗藥物。服藥前1小時至服藥后1小時內禁止飲水。服藥后4小時內不允許攝入任何食物。

3. 限定進餐間隔的特定狀態

當食物能夠顯著改變藥物的系統暴露而需要空腹服藥時，常規空腹過夜的研究條件可能不便于患者實際用藥，并且空腹過夜的研究結果可能不適用于患者空腹時間較短的情況。為提供食物-藥物相互作用的用藥說明（例如，在給藥前X小時或給藥后Y小時不允許攝入任何食物），可能需要考慮在給藥與進餐間隔適當的條件下開展FE研究，根據獲得的藥代動力學數據，支持說明書中推薦的用藥方法。

（七）生物樣本采集

空腹和進餐狀態給藥期間，按照預定時間點采集受試者的生物基質（如血漿）樣本，用于表征完整的血藥濃度-時間曲線（如每個給藥周期每名受試者收集12~18個樣本）。若預期同時給予試驗藥物和食物會改變體內血藥濃度變化特征，可以分別在空腹給藥和進餐給藥階段設計不同的采樣點。

（八）檢測物質

一般推薦測定原形藥物。對于從原形藥物直接代謝產生的主要代謝產物，若代謝產物主要產生于進入體循環以前，且顯著影響藥物的安全性和有效性，則需要同時測定。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，可用代謝產物的相關數據進行評價?？蓞⒖肌兑运巹訉W參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》等指導原則確定檢測物質。

四、數據分析與結果報告

應報告每例受試者服藥后檢測成分的血藥濃度測定結果，給出算術坐標以及對數坐標下每例受試者的藥時曲線、不同飲食狀態的平均藥時曲線。

匯報以下藥代動力學參數：藥物的總暴露量（AUC_0-∞，AUC_0-t）、峰濃度（C_max）、達峰時間（T_max）、滯后時間（t_lag）、終末相消除半衰期（t_1/2）、表觀清除率（CL/F）、表觀分布容積（V/F）。對于調釋制劑等劑型，建議根據藥物特征和作用機制等選擇截取時間段，提供部分暴露量參數（pAUC）。提供每例受試者的藥代動力學參數結果及匯總數據（算術均值、幾何均值、中位數、標準差、變異系數和范圍）。

建議以空腹組為參照，采用平均生物等效性方法進行數據分析，將藥物的暴露量參數（AUC_0-∞、AUC_0-t和C_max）使用自然對數進行數據轉換，計算進餐組和空腹組的幾何均值之比及其90%置信區間。若兩試驗組間T_max和t_lag存在差異，建議闡明這種差異與臨床療效的相關性。

若進餐組和空腹組AUC_0-∞（或AUC_0-t）、C_max的幾何平均值比的90%置信區間均落在80%~125%范圍內，一般可以認為食物對藥物的生物利用度無顯著影響，除非藥物的暴露-效應關系提示有更合適的評價標準。

當進餐組和空腹組AUC_0-∞（或AUC_0-t）和C_max的幾何均值之比的90%置信區間未完全落在80%~125%范圍內時，需根據臨床數據庫中藥物暴露-效應關系的已知信息解釋FE研究結果及臨床意義，并根據藥物的治療窗給出具體的用藥建議。

某些藥物與食物同服時，若有證據顯示其系統暴露的變化對暴露-效應關系的影響不具有臨床意義，則通常在確證性臨床研究中可以不考慮食物影響，并且藥品說明書中可以明確藥物可在空腹或餐后條件下服用。窄治療指數藥物生物利用度的任何波動都可能影響其安全性和有效性，因此在開發過程中尤其需要考慮食物影響。

五、其他考慮

（一）可與松軟食物同服的藥物

對于說明書標明藥品（如口服散劑、顆粒劑、緩釋膠囊等）可撒拌在松軟食物（如蘋果醬、布丁、蛋糕等）上進行給藥的情況，應進行額外的體內相對生物利用度研究。

（二）說明書標明的特定溶劑

某些口服制劑（如環孢素口服溶液）的說明書建議將該制劑與特定溶劑混合后進行給藥。當藥物與不同溶劑混合時可形成復合物，或由于其他物理、化學或生理因素，藥物的生物利用度可能發生變化，應針對列出的用藥方法進行體內相對生物利用度研究。

（三）特殊人群

1. 老年用藥

某些疾?。ㄈ缥甘彻芊戳餍约膊。┑陌l生率會隨著年齡的增長而增加，藥物的生物利用度可能發生改變。但是，這些疾病一般不會以年齡相關的方式影響食物對藥物生物利用度的作用。因此，通常不建議在老年人群中進行單獨的FE研究。

2. 兒童用藥

研發兒童制劑時，通?？稍诔扇酥袑υ搩和苿┻M行FE研究，然后將研究結果外推到兒童。此時，FE研究可考慮使用該年齡段兒童常與藥物一起同服的食物（如嬰幼兒配方奶粉）。

通常用于成人的擬上市劑型被用于兒童時，無需進行單獨的FE研究。如果兒童制劑與成人制劑非常相似（如低規格片劑），且該兒童制劑已獲得體外溶出數據支持，則可能無需進行單獨的FE研究。

（四）說明書起草建議

藥品說明書通常包含食物對藥物的藥代動力學和藥效學（若已知）影響的基本信息，還可能涉及食物相關的用藥建議。關于說明書中食物影響信息的舉例，可參閱附錄3。

• 參考文獻
• FDA.Guidance for Industry: Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs－Clinical Pharmacology Considerations, 2019.
• FDA. Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs －General Considerations, 2019.
• EMA. Guideline on the investigation of drug interactions, 2013.
• EMA. Concept Paper on a Revision of the Guideline on the Investigation of Drug Interactions, 2017.
• 國家藥品監督管理局.《群體藥代動力學研究技術指導原則》. 2020.
• 國家藥品監督管理局.《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》. 2016.
• 附錄

附錄1 高脂餐的組成

*該高脂餐有50%的熱量來源于脂肪。如果保持含量、體積和粘度不變，則可替換這份高脂餐。

附錄2 低脂餐的組成

*該低脂餐有25%的熱量來源于脂肪。如果保持含量、體積和粘度不變，則可替換這份低脂餐。

附錄3 說明書示例

案例1

用法用量

藥物X的推薦劑量為500 mg，空腹口服，每日一次。給藥前1小時及給藥后2小時不建議進餐（見藥代動力學）。

藥代動力學

吸收

食物影響

與空腹狀態相比，健康受試者食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）后，藥物X的C_max增加57%，AUC增加45%（見用法用量）。

案例2

用法用量

藥物X的推薦劑量為250 mg，口服，每日兩次，在食用低脂餐（400卡路里，脂肪占比25%）或空腹狀態下服藥；服用藥物X請勿食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）（見藥代動力學）。

藥代動力學

吸收

食物影響

與空腹狀態相比，健康受試者食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）后，藥物X的C_max增加74%，AUC增加87%（見用法用量）。 

與空腹狀態相比，健康受試者食用低脂餐（400卡路里，脂肪占比25%）后，藥物X的C_max增加12%，AUC增加14%，該暴露量變化無顯著臨床意義。

案例3

用法用量

藥物X的推薦劑量為800 mg，口服，每日兩次，空腹或餐后服用（見藥代動力學）。

藥代動力學

吸收

食物影響

與空腹狀態相比，健康受試者食用高脂餐（1000卡路里，脂肪占比50%）后，藥物X的中位達峰時間（T_max）平均延遲60 分鐘，C_max降低15%，AUC保持不變。上述血藥濃度降低無顯著臨床意義（見用法用量）。