一、仿制藥的立法爭議

1888年，美國制藥協會（APhA）發布了“國家藥物手冊”(National Formulary)，用于保護品牌藥。

1906年美國通過了《純凈食品和藥物法案》，給予政府干涉藥物生產和銷售的權利。成立FDA。

1928年掀起了關于仿制藥替代品牌藥的爭論，在連篇累牘的文章論戰中，品牌藥占了上風，最后認定仿制藥替代品牌藥是“欺詐行為”。

1938年，通過FDCA，美國正式有了新藥管理法規。新藥上市前，制藥商要向FDA提供安全性試驗證據并要得到FDA的認可才能上市。但是，沒有涉及專利到期后仿制藥的管理。（因為仿制藥不屬于“新藥”）。

自美國獨立到二戰之前，美國的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國國內戰爭，第一次世界大戰，第二次世界大戰中，美國依靠“侵權”藥物滿足了戰爭用藥需求。美國早期制定有《戰時敵對國財產使用法案》。具體到制藥工業，該法案允許美國企業在戰時采用敵對國的專利生產藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。二戰結束后，很多人投入了仿制藥行業，依靠仿制歐洲的專利藥大賺其錢。由于這樣的仿制藥不屬于新藥，不在1938年FDCA的管理范圍之內，故FDA采取了睜一只眼，閉一只眼的態度。那是一個真藥，假藥，仿制藥魚目混珠的時代。

為了規范制藥市場，1951年的《Durham-Humphrey Amendment 》法案把藥物分為：處方藥，非處方藥。APhA 通過了具有法律性質的替代方案：除非仿制藥是市場唯一用藥，否則，藥物處方必須寫明具體的品牌藥和具體生產商的仿制藥。這一方案限制了劣質仿制藥入市，但也限制了高質量仿制藥發展。

1951年之前的仿制藥之爭，主要是商業品牌之爭。例如，默克的嗎啡，施貴寶的嗎啡，強普的嗎啡等等。他們都不是嗎啡的發明者，也沒有專利保護。也沒有哪個法規規定（只要符合美國藥典即可），默克的嗎啡該是什么樣，施貴寶的嗎啡該是什么樣。

二戰結束后，美國的制藥工業和各個大學的藥物研究有了飛躍式發展，逐步開發出了美國的新藥并積累了自己的專利。自上世紀60年代開始，美國的新藥開發數量和藥物專利數量超過歐洲，一舉成為世界制藥的研發，生產，銷售大國和強國。同時，美國的專利制度開始發揮作用，美國新藥制造商逐步通過專利壟斷獲取利潤。仿制藥也逐步由仿制“品牌”轉向仿制專利。真正意義上的專利藥和仿制藥之爭由此開始。

美國議員Kefauver 在50年代競選副總統失敗后，即投身于反壟斷事業。為贏得民意，他把對手設定為制藥巨頭。他不但力主仿制藥替代專利藥，還主張縮短專利保護時間（甚至提出過廢除藥物專利制度），逼迫專利藥公開成本，降低藥價。  

Kefauver 利用擔任國會反商業壟斷委員會主席一職，頻頻舉行有關藥物價格和藥物質量的國會聽證，逼迫藥物巨頭頻頻到場作證。制藥屆的大佬對他是又恨又怕。

1962年的Thalidomide 事件引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市藥物必須做到“安全，有效”。并且，對藥物的研究，生產，上市等等做出了一系列科學規定（IND,NDA, Phase I, Phase II, Phase III), 史稱“現代藥物法規圣經”。在隨后進行的對1938-1962年上市藥物的“藥效再評價”工程（DESI）中，第一次提出了簡約新藥申請（ANDA）的概念。即仿制藥可以以“文獻NDA”的形式引用原NDA的文獻數據提交仿制藥申請。但對于仿制藥是否可以直接引用NDA的FDA申報數據，FDA的態度一直含糊不清。所以很多仿制藥還必須重復動物實驗和臨床研究，以證實藥物的“安全，有效”。這一時期，美國新藥入市滯后，仿制藥入市受阻，藥物價格高漲。

1965年-1967年美國進行了社會安全體系（Social Security Act)改革，政府推出Medicare(老年醫保）和Medicaid (低收入醫保）計劃，急需廉價藥物入市。仿制藥能不能降低用藥成本？仿制藥能不能替代原創藥？仿制藥如何替代原創藥？這些都直接關系到美國的社會安全改革能不能成功，政府能不能負擔的起Medicare 和Medicaid 。所以仿制藥和專利藥是那個年代政治家們喜歡熱議的話題之一。

二、藍皮書、綠皮書、橙皮書

現在我們經常使用FDA的“橙皮書”，但是橙皮書的來歷極具戲劇性。FDA最早有一本公開的“藍皮書”，用于記載有問題的仿制藥替代藥物，簡稱“the list of bioproblem drugs”，可以理解為“仿制藥替代負面清單”。這無疑是專利藥為仿制藥入市制造障礙。紐約律師Haddad 競選紐約布魯克林區長失敗，轉身投入紐約州仿制藥替代立法的工作（他以前就寫文章抨擊過四環素的價格壟斷）。在時任紐約州長和國會議員Kefauver 的支持下，Haddad 開展了大規模的“仿制藥用藥調查”,并且向紐約州議會立下軍令狀：在短時間內拿出紐約州仿制藥替代“綠皮書”。FDA的仿制藥局長Martin Seife向Haddad透露：美國軍方一直在采購仿制藥，用以替代原創藥，以降低軍隊用藥費用。FDA從技術上為軍方背書，制作了仿制藥替代名單（FDA開展BE，BA的雛形）。Seife 將部分名單交給了Haddad。在紐約州的聽證會上，Haddad 要FDA交出這份名單，FDA否認，說只有“藍皮書”的負面清單，沒有替代名單。Haddad亮出了證據，并指出存放這些名單的FDA 辦公大樓的具體位置。在這種情況下，紐約州通過了Haddad小組提供的包含了800個藥物的紐約“藥物替代一覽表”，這就是著名的紐約“綠皮書”。在國會聽證時，FDA承認了紐約“綠皮書”的合法性。FDA的麻煩接踵而來，美國各個州開始制作自己的“綠皮書”，要求FDA鑒定，認可。于是，FDA向國會提出很快出版《上市藥物治療等效性評價》以統一全國的藥物替代標準，這就是“橙皮書”由來。時任FDA局長肯尼迪在國會聽證時說：“..........同意藥物替代..........完全是政治決定.......”。

到了70年代末期，美國的專利藥和仿制藥之爭達到了白熱化。里根1982年當選總統后，推行去法規化（Deregulation)，主張減少政府對商業的干預。從1965年到1983年，仿制藥與專利藥斗了18年，仿制藥的處方占有率僅為19%。斗了18年，美國政府每年還是要為Medicare 和Medicaid向專利藥商支付高額費用。國會，政府，民眾都把怨氣撒向了FDA。專利藥商和仿制藥商更是把FDA法規說的一無是處。

在這樣的背景下，1984年出臺了《藥物價格競爭和專利期補償法案》，仿制藥名正言順的“瘦身”登場。由于有了前述“橙皮書”的數據支持，FDA很快就搞出了“簡約新藥申請”新的標準和辦法。美國各州很快通過了各自的仿制藥替代法規，為仿制藥入市一路綠燈。新的仿制藥制造企業紛紛在紐約的布魯克林，新澤西州和康州安營扎寨。

1989年，美國發生了“仿制藥丑聞”。這又一次將仿制藥帶入深淵。人們開始懷疑FDA制定的仿制藥標準和規則。FDA為回應輿論的質疑，抽查了30個藥物的2500個樣本。結果質量合格率大于99%。為防止丑聞再現，1990年制定數據真實性（Data Integrity Policy )核查制度和相應的仿制藥申請宣誓制度，仿制藥申請回避制度等等。

總結一下，美國法規對于仿制藥的定義大概經歷了3個階段，實質上是從“化學仿制”到“藥理學仿制”的理念轉變過程：

1.1962年之前，一直對仿制藥沒有明確的監管，以美國藥典為準，符合美國藥典，標簽與內容一致，一般不構成“假藥”罪。我們稱之為“化學仿制”。

2.1962年-1984年，將仿制藥與新藥同窗管理，要求仿制藥從研發，生產，到應用100%仿制專利藥。

3.1984年仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act)制定了仿制藥入市的詳細規則，強調以生物等效為依據的治療替代，即“藥理學仿制”管理。

三、仿制藥的定義

能夠替代治療的仿制藥可以替代原創藥，那么什么樣的仿制藥是合格的替代藥呢？以原創藥為標的，該如何定義仿制藥呢？

美國國家法規集的標準是：

申請藥物與標的藥物相比，應具有：

          活性成分相同

          藥物劑型相同

          藥物作用強度相同

          給要途徑相同

          治療的病癥相同

來自：21 CFR 314.92. ANDA 505(j)

FDA強調了5相同，三等效。

但是在專利訴訟中，往往法院法官對事物的理解比21CFR和FDA文字規定更起作用。

2008年，Janssen&Janssen 和 Apotex就仿制藥打官司，法官問FDA的官員，究竟什么是“仿制藥”？FDA官員答道：

“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.

夠繞口的！“在設計合理的實驗中、在相似的條件下、以相同的摩爾劑量給藥，在作用部位物質可測的情況下，藥學等同體或藥學替代物中活性成分或活性體在分布速率和分布程度上沒有明顯差異。”（就是說：如果設計合理，兩個比較對象的釋藥速率和釋藥程度沒有明顯差別時，即為ANDA = NDA！）

To use the language of the Federal Circuit, “[g]eneric drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”  

法官的理解更為直白：“就是說仿制藥公司自己不需要做臨床試驗證實藥物安全，有效；直接用原創藥公司的研究結果就可以了。”

所以，現在在ANDA的正常申報時，多采用21CFR和FDA標準。但是，在專利爭議或專利訴訟中，法官和律師更多的采用FDA官員和聯邦巡回法院的此次對話（美國人更喜歡用案例法結案）。因為這兩句對話給仿制藥的標準留出了更大的變化空間。

1984年頒布仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act）至今，美國的仿制藥處方占有率從19%達到了92%，專利藥的專利獨占時間平均縮短了3年，仿制藥入市時間提前了3年，專利藥的投入回報率降低了12%。這就是成績！1984年的仿制藥立法改革（Hatch-Waxman Act)開人類藥物認識論之先河，無論從科學，還是從政治和經濟角度來看，它都是成功的。

參考文獻：

Jeremy A.Greene <Generic The Unbranding of Modern Medicine> 2014

Janssen v. Apotex (Fed.Cir., 2008)