生物藥劑學分類系統（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是基于藥物水溶性及腸道滲透性的藥物分類的科學架構。當考察藥物溶出度時，BCS關注影響口服制劑吸收速度和程度的主要因素即藥物的溶解性和腸道滲透性。高溶解性是指藥物在37℃，pH 1~7.5范圍內，劑量/溶解度比值小于250 ml，高滲透性是指90%藥物可以在胃腸道中被吸收。基于BCS，藥物分為4類：Ⅰ類為高溶解性、高滲透性藥物，Ⅱ類為為低溶解性、高滲透性藥物，Ⅲ類為高溶解性、低滲透性藥物，Ⅳ類為低溶解性、低滲透性藥物。其中，Ⅰ類藥物易于制成口服制劑，Ⅳ類藥物宜采用其他給藥方式。

口服藥物生物利用度是指藥物經口服后進入人體血液循環的速度和程度，是影響藥物發揮正常療效的關鍵因素。藥物經口服后，首先溶解于胃腸道消化液中，然后以單個分子或離子狀態與生物膜接觸，通過被動擴散或主動轉運通過消化道黏膜，進入血液循環發揮藥效。因此對于難溶性口服藥物即Ⅱ類和Ⅲ類藥物，改善溶解度和溶出速度是提高其生物利用度的關鍵。本文從藥物理化性質、劑型工藝方面介紹改善難溶性口服藥物的溶解度及溶出速度。

一物理化學性質

01 比表面積

比表面積指的是單位質量藥物的表面積，單位是平方米/克，即所有能夠接觸空氣的表面積之和。對于難溶性藥物，吸收過程往往受到溶出速度的限制，即溶出是吸收的限速過程。通過微粉化增加藥物的比表面積以增加溶出速度，從而提高藥物的吸收。

02 藥物粒徑

對于難溶性藥物，當粒徑小于100 nm時，其溶解度隨粒徑減小而增加。因此，可通過減少藥效成分的粒徑有效提高生物利用度。

二劑型因素

一般認為，不同口服劑型藥物的生物利用度的順序是溶液劑>混懸劑>散劑＞膠囊劑>片劑>包衣片。考慮到固體制劑具有服用攜帶方便、劑量準確等優點，同時散劑的比表面積大，口服后不經崩解過程，在體內吸收最快，所以較其他固體制劑生物利用度高，可將難溶性藥物制成散劑。

三制劑工藝技術

01 修飾藥物結構

合成水溶性前體藥物：通過成酯、成鹽、或進行分子結構修飾形成以共價鍵結合親水性大分子的前體藥物,從而增加藥物水溶性,促進在胃腸道的吸收，從而提高生物利用度；或者將難溶性藥物修飾成擬二肽或三肽結構：哺乳動物的腸腔內存在二肽或三肽的特殊轉運系統,這種轉運系統可以介導二肽三肽的吸收，從而改善藥物的吸收。 

02 微粉化技術

微粉化技術是指將固體藥物粉碎成微粉即細微粒子集合體的過程。組成微粉的粒子可小到納米級。藥物成為微粉后，比表面積增大，與外界環境的接觸面積越大，藥物越易溶解。目前常用的微粉化技術有固體分散體技術、共研磨和超微粉碎技術等。

固體分散體技術是一種藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態，分散在某種載體介質中所形成的藥物-載體固體分散體系。載體使藥物處于高度分散狀態,當藥物與胃腸液接觸后,溶出速度加快,可促進目標藥物的吸收,提高生物利用度。此外緩釋型固體分散體可以使藥物在高度分散狀態下延緩釋放速率，延長藥物的釋放時間。常用載體材料包括水溶性載體材料如聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑、有機酸、糖與醇等；難溶性載體材料，包括纖維素、聚丙烯酸樹脂等；腸溶性載體材料，包括纖維素類和聚丙烯酸樹脂類。

共研磨技術是一種將藥物與親水載體材料混合后借助機械力降低藥物粒徑、或者藥物與載體通過氫鍵相結合的一種新技術。共研磨技術通過增加藥物的比表面積、減小結晶度、以及改善潤濕性等作用促進難溶性藥物的溶出，提高了溶解速度和溶出速率，進而改善了生物利用度。共研磨技術的親水載體材料包括纖維素衍生物（如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等）、聚乙二醇類、甘露醇、乳糖等。

超微粉碎技術是一種利用機械或流體動力將藥物粉碎至微米甚至納米級的方法。經過超微粉碎后，藥物處于微觀粒子和宏觀物體之間的過渡狀態，具有諸多優點，如巨大的表面積及空隙率、良好的溶解性及溶解度；此外藥物經過超微粉碎后一方面透過胃腸壁的能力增強，另一方面在腸壁上的粘附力增強，從而提高了藥物的吸收率。

03 環糊精包合技術

環糊精包合技術是指客體分子（如藥物）被包嵌于親水性主體即環糊精的空穴結構中形成包合物的技術。適合形成環糊精包合物的藥物具有以下特點：原子數大于5、分子量在100~400之間且水中溶解度小于10 mg/ml。環糊精包合物相當于分子膠囊，藥物分子被分離而分散于環糊精骨架中。由于藥物與環糊精上的羥基相互作用以及藥物在包合物中的結晶度減少，藥物的溶解度和溶出速率增加，有效地提高了生物利用度。

04 納米技術

難溶性藥物的溶出速率與表面積成正比，藥物的粒徑越小、比表面積越大，越有利于藥物的溶出和吸收。一方面，藥物粒徑達到納米級后，溶出速率大大增加，從而提高了口服生物利用度；另一方面，納米級藥物表面的黏附性及小的粒徑增加了在胃腸道的滯留性，從而達到緩釋效果，有利于增加藥物與胃腸壁的接觸面積和接觸時間，改善了吸收率。此外納米級藥物可以改變膜轉運機制，增加生物膜對藥物的透過性，有利于藥物透膜發揮藥效，從而提高生物利用度。

四結論

除以上通過提高難溶性藥物溶解度及溶出速率以提高口服生物利用度的方法外，還可通過改善藥物在胃腸道的穩定性及延長在胃腸道的停留時間提高生物利用度。若將難溶性藥物衍生為水溶性前體藥物，除了需要測定衍生物的穩定性外，還需考察衍生物在體內轉化為原藥之前的的安全性。此外，值得注意的是雖然減少藥物粒徑有助于藥物的溶出及提高生物利用度，但粒徑越小，藥物的靜電作用及吸附力越強，在制備固體制劑過程中，藥輔料混合及制粒或壓片過程中，藥物因儀器吸附會有不同程度的損失，極大地影響低劑量制劑（單劑量標示劑量不大于1 mg的藥物）的含量。因此，研究低劑量制劑時，需要兼顧難溶性藥物的粒徑及成品含量。總之，對于不同類型的難溶性藥物，應針對其結構特點、理化性質及適應癥等方面選擇合適的方式改善溶解度及溶出效率，提高吸收率，最終改善口服生物利用度。