凈化車間是無菌醫療器械生產中影響著產品質量的重要環境。無菌醫療器械凈化生產車間對布局、溫度、濕度、空氣潔凈度等方面都有著嚴格的要求，因此不能依賴于最終竣工驗收質量保證,需要在設計階段就嚴格控制。在近年的飛檢的不合格整改項中，也有很多與車間設計相關的比如壓差或壓差梯度不合格，溫濕度不合格，人流物流往復交叉等缺陷。

在國家藥監局綜合司關于加強無菌和植入性醫療器械監督檢查的通知也對潔凈區的控制進行重點檢查，因此對于無菌醫療器械車間設計的合規，我們需要更加重視。本文從無菌醫療器械車間設計的無菌定義，法規設計要求，工藝布局，暖通，水電環氧乙烷滅菌等方面做詳細介紹。

01、無菌定義篇

下面來明確一下與無菌醫療器械相關的幾個定義。

醫療器械：直接或者間接用于人體的儀器、設備、儀器、體外診斷試劑和其他有關物品。

無菌醫療器械：產品上沒有存活的微生物，是醫療器械制造企業以無菌狀態提供的醫療器械產品，是醫療機構、公眾不需要進行滅菌而直接使用的無菌醫療器械產品。產品最終以無菌狀態進行提供的。有使用無菌加工技術進行制造的產品,也有經過環氧乙烷滅菌、輻照滅菌等得到的最終無菌的產品。無菌醫療器械生產中應當采用使污染降至最低限的生產技術，以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。

無菌：產品上無存活微生物的狀態。

滅菌：用以使產品無任何形式的存活微生物的確認過的過程。

無菌加工：在受控的環境中進行產品的無菌制備及產品的無菌灌裝。該環境的空氣供應、材料、設備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。

02、車間設計目標篇

無菌醫療器械車間設計的主要目標是降低人為差錯和防止交叉感染及混淆。

2.1 防止交叉污染及混淆

交叉污染指通過人物流、工器具傳遞、空氣流動等途徑或不恰當的流向，造成不同產品或成分互相污染，或使潔凈級別低的生產區污染物傳入潔凈級別高的生產區而造成污染。混淆是指如因車間平面布局不當及管理不嚴造成不合格的原料、中間體及半成品誤作為合格品繼續加工、包裝出廠或生產中遺漏任何生產程序或控制步驟。

為防止交叉污染，對進入潔凈室的人員和物料要進行凈化處理，人流、物流分開。最佳的物料流動和最少的橫向運輸，生產時盡量減少人員和物料接觸為最佳。人員和物料進入工作區和輔助設施區時有方便的通道，操作人員準備室貼近生產區。生產用的原材料為防止污染必須儲藏在與其他明顯分開的場所。取樣和稱量時其衛生條件、潔凈級別與生產區一致。產塵工藝、有害物質、易燃易爆的操作時與其他區域保持相對負壓，走廊的潔凈度應同生產房間相同。建筑物須密閉，未凈化的空氣不能進入潔凈車間，并要設有專門的廢棄物出口和防止昆蟲、動物進入的設施。不能最終熱壓滅菌的產品必須在100級及無菌室內進行生產。

2.2 降低人為差錯

車間內操作間須有足夠空間，防止因擁擠造成的操作差錯。如不同產品的包裝線應分開或設置屏障，并保持距離。如布局上須能區分滅菌前與后，檢驗前與后、清潔前與后、合格品與不合格品等。

03、相關法規篇

下面匯總與無菌醫療器械相關的法規：

醫療器械生產監督管理辦法

醫療器械生產質量管理規范，體外診斷試劑生產實施細則，2015年關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄：無菌醫療器械的公告（第101號）；植入性醫療器械的公告（第102號）；體外診斷試劑的公告（第103號）。

醫療器械潔凈室（區）檢查要點指南（2014版）

YY/T 0567.1-2005 醫療產品的無菌加工第1部分：通用要求；

YY/T 0567.2-2005 醫療產品的無菌加工第2部分 過濾；

無菌醫療器具生產管理規范（YY0033-2000）

同時還有以下關聯密切的法規，在車間設計時建議參考：

國際標準ISO/DIS14644，美國聯邦標準FS209E - 92

醫藥工業潔凈廠房設計標準 GB 50457-2019

《潔凈室及相關受控環境　第3部分：檢測方法》（GB/T 25915.3-2010）等。

藥品生產質量管理規范2010版及附錄。

04、工藝布局篇

無菌醫療器械車間所在地周圍的自然環境和衛生條件應良好，沒有空氣或水的污染源，還宜遠離交通干道、貨場等。廠區的地面、道路應平整不起塵。不種植吸引昆蟲和傳播花粉的植物，宜通過綠化地面硬化等減少露土面積或有控制揚塵的措施。垃圾、閑置物品等不應露天存放等。行政區、生活區和輔助區的總體布局合理。潔凈度要求高的車間應盡可能遠離其它車間。

車間設計是從內到外來考慮的, 從內部工藝操作要求開始, 然后定出廠房外形尺寸。因此工藝布局必須合理，它也后繼設計的基礎。

按照無菌醫療器械的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別，同時參考生產規模、投資規模進行合理布局。不同潔凈度等級的潔凈區按從高到低，由里及外布置，空氣潔凈度高的潔凈區要布置在最少人員到達或經過的區域。同一潔凈區內或相鄰潔凈區間的生產操作不得互相交叉污染。根據空氣潔凈度級別，可以按人流方向，從低到高；車間是從內向外，由高到低。

潔凈區只設置必須的設備和設施，需有足夠空間存放潔凈區內生產的零配件或產品，要可能靠近與其相聯系的生產區域。流程盡可能短，生產過程設計應實現從上步工藝到下步工藝的最短距離, 物料傳遞應取最短路線。

 減少交替往復，人流、物流走向要合理。

應保證同車間各操作不相互妨礙, 從原料到半成品入庫、成品組裝到出潔凈區裝箱的全部生產加工過程應做到按工藝流向順序排列,不反復, 人流、物流各行其道, 嚴格分開, 杜絕逆流或交叉。進入潔凈區的原料和零配件等物品，須按程序進行凈化處理。

須有人凈，物凈和廢棄物通道，須配備潔具清洗存放、洗衣整衣、消毒劑配制或過濾、工器具清洗存放等房間，須有潔凈區使用的維修工具存放處。應按男女職工比例合理劃分一更、二更等輔助間面積。

不同級別的潔凈區間有氣閘，物料的傳送通過潔凈傳遞窗。

潔凈車間的新鮮空氣量，應取下列最大值：補償室內排風量和保持室內正壓所需新鮮空氣量；室內每人新鮮空氣不應小于40立方米/h。車間內潔凈區人均面積不少于4㎡。　

05、凈化級別篇

車間凈化級別的要求，在前面所述法規中有明確的規定，比如醫療器械生產質量管理規范附錄：無菌醫療器械就有詳細的要求，舉例如下：

5.1 植入和介入到血管內的無菌醫療器械及需要在10,000級下的局部100級潔凈室（區）內進行后續加工（如灌裝封等）的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件的加工生產區域應當不低于10,000級潔凈度級別。

5.2 與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接觸的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件，其末道清潔處理、組裝、初包裝、封口的生產區域和不經清潔處理的零部件的加工生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。

06、暖通設計篇

暖通系統通過對無菌醫療器械生產環境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子、微生物等的控制和監測，確保環境參數符合藥品質量的要求，避免空氣污染和交叉污染的發生，同時為操作員提供舒適的環境。空氣凈化系統向潔凈區輸送潔凈空氣，新風口處應無障礙物、粉塵及有害氣體，保證空氣清新，流通。空氣凈化是利用初中高效過濾器有效地控制送風的潔凈度，細菌一般依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細菌，同時利用合理的氣流組織排除污染，由送風口送入潔凈空氣，使室內產生的微粒和細菌被潔凈空氣稀釋后強迫其由回風口進入系統的回風管路，在空調設備的混合段和從室外引入的經過過濾的新風混合，再經過進一步過濾后又進入室內，通過反復的循環就可以把污染控制在一個穩定的水平。送風量和風量變化滿足相應的空氣清潔度要求，可通過熱、濕負荷進一步檢查確定風量。潔凈區排風應當有防止空氣倒流裝置。設置必要的氣鎖間和排風。空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制。

醫療器械無菌車間暖通的設計，應根據生產工藝的具體操作、產品特點、當地氣候條件等進行，需要對送風量的精確計算，推算出滿足相應潔凈度級別的換氣次數，還要通過熱、濕負荷校核來進一步確定風量，選用高效過濾器。房間的潔凈度取決于單位時間的換氣次數，據報道，采用新風預先獨立處理加主空調箱的處理方式 ，代替原來一次回風方式 ，可有顯著的節能效果和經濟效益。

潔凈車間的溫、濕度的要求與生產工藝要求相適應。無特殊要求時，空氣潔凈度百、萬級的潔凈區溫度應為20℃～24℃,相對濕度應為45%～65%；空氣潔凈度十萬級、 三十萬級的潔凈區溫度應為18℃～26℃，相對濕度應為45%～65%。人員凈化更衣室的溫度，冬季應為16℃～20℃，夏季應為26℃～30℃。

房間靜壓差取決于房間的送風與回風量、排風量的差值。系統總送風量、新風量、總排風量和對外壓差可以通過調整風機頻率轉速或總閥門開啟度來實現，各房間的風量和壓力則可通過調整分支管路閥門開度來實現。潔凈區對外必須保持正壓，須補充適當的新鮮空氣。潔凈度級別高的潔凈區的壓力比級別低的壓力要高。空氣潔凈級別不同的潔凈區之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置。必要時，相同潔凈級別的不同功能區域之間也應當保持適當的壓差梯度。如生產體外診斷試劑的凈化生產車間，其中陰性、陽性血清、質粒或血液制品的處理操作環境，與相鄰區或保持相對負壓。

07、水電器篇

對于車間電氣系統的設計應盡量避免配電板、儀表、控制器、接線盒、導線管及其它原器件置于潔凈室內。必須安裝在潔凈區的電器部件應隱藏在墻壁、天花板或地板的夾層內,并且以能保證潔凈室的潔凈度和完整性來進行設計。

進入潔凈區的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具一般應吸頂。潔凈區內的水、電等輸送線路要暗敷，電氣管線管口，安裝于墻上的各種電器設備與墻體接縫處均應可靠密封。

當生產過程中使用工藝用水時，應有制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔凈區的用水點。工藝用水應當滿足產品質量的要求。100級的潔凈區內不得設置地漏。在其他潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計和維護，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌，同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。與產品表面直接接觸的氣體，壓縮空氣等工藝用氣均應當經過凈化處理。

08、環氧乙烷滅菌區域設計篇

環氧乙烷是一次性醫療器械的主要殺菌方法。比如防新冠的防護口罩首選環氧乙烷消毒滅菌。環氧乙烷的火災危險性為甲類，根據《建筑設計防火規范》2018版，盡量將甲類滅菌車間獨立布置，車間的甲類設備集中布置，將危險范圍縮小至不影響整個建筑的火災類別，在甲類區域與其他區域之間設置防爆墻，確保火災不足以蔓延至建筑其他區域。同時在車間內將放置在線使用的環氧乙烷氣瓶間單獨設置，氣瓶間門直通室外，防治氣瓶泄漏時環氧乙烷蔓延至滅菌車間其他區域。所有電氣設備及儀表均采用防爆型，對于儲存和輸送易燃易爆介質的設備和工藝管道均采取防靜電接地措施。滅菌區域內的地面采用不發火地面、滅菌區域內不設置地溝。因滅菌后的解析周期約為10～14天，需設置足夠面積的解析室。

綜上所述，無菌醫療器械車間設計是保證產品重量的首要因素。在滿足產品要求以及工藝流程前提下，無菌醫療器械車間設計需更加關注于車間工藝經濟性、拓展性以及靈活性，根據自然及社會條件差異合理進行車間設計。同時在設計中需滿足醫療器械生產質量管理規范及附錄、藥品生產質量管理規范2010版及附錄、《建筑設計防火規范》以及《醫藥工業潔凈廠房設計標準》的要求基礎上，充分地考慮到實際操作與工藝配置、市場需求之間關系，選擇合適合理的車間設計方案。

參考文獻

1.醫療器械生產質量管理規范及附錄，體外診斷試劑生產實施細則

2.醫療器械潔凈室（區）檢查要點指南（2014版）

3.醫藥工業潔凈廠房設計標準 GB 50457-2019

4.藥品生產質量管理規范2010版及附錄。

5.王智穎，醫用口罩滅菌車間的安全設計

6.邢邵毅，我區無菌醫療器械生產車間設計的合理性分析，內蒙古石油化工第30卷

7.李小飛，某醫療器械車間空調系統改造工程設計，中國海誠工程科技股份有限公司