從第一個項目到現在為止，前前后后經歷過普通片、復方片劑、片劑改膠囊、腸溶微丸、緩釋微丸和緩釋片的工作，每一個都是在跟四條溶出曲線干仗，那畫面太慘，簡直不忍直視。

最近，將參加一個面試，利用春節家里躺的時間，整理一下個人心得，也順便是準備對付面試官。

簡單申明，以下內容是個人心得，難免有主觀和錯誤，還不吝指出。所舉例數據，純屬“虛構”，僅舉例而已。

【原料藥性質】

按照BCS分類，分為四類，目前的項目中僅碰到Ⅰ和Ⅱ，未碰到Ⅲ和Ⅳ，但僅僅從溶出四條曲線的角度來看，Ⅰ和Ⅲ，Ⅱ和Ⅳ一致，原因是在體外呈現出相同的溶解度性質，即溶解度差異。在不同介質中的飽和溶解度或者表觀溶解度而言，分為兩類，一種是在各個pH條件或者在pH1.0~pH7.4中無差異；另一類是呈現出pH依賴性，或隨pH值增加而增加，或隨pH值增加而降低。

最簡單的是【BCSⅠ類化合物】

如果RLD一般呈現出四條溶出曲線一致，即處方中一般只需要篩一種介質即可。但最好是對比不同轉速的溶出度差異，原因是原料藥的高溶解度可能掩蓋制劑工藝過程中參數的不一致或者崩解劑用量的差異。

如果RLD呈現出不一致的四條溶出曲線，即呈現出pH依賴性。如果自制制劑與RLD在一種或者三種介質中，f2值≥50，而部分介質f2值＜50。那么導致這種的原因就是RLD中存在一種或幾種pH依賴性輔料，而自制處方和參比處方該輔料用量不一致。Eg，海藻酸鈉、卡波姆、尤特奇E PO等等。這種情況需要將有pH依賴性的輔料調至跟RLD一致或接近。

如果工作中碰到了，那么應該認真檢索RLD處方中各個輔料中的性質，這本應該是在處方前應該做的事，但奈何我總收拾爛攤子，所以一般我是看到了自制制劑與參比制劑不一致后才去調研。就像一個好的廚師，總該知道什么時候用生抽，什么時候用老抽；而一個二愣子只知道兩個都是咸的，隨便放。

【BCSⅡ類】

RLD的溶出曲線如無pH依賴性輔料，不同介質中的溶出曲線大體上一致的。自制制劑與RLD可能存在存在的問題：

①每一條溶出曲線都比RLD的快。通過處方篩選，無論怎么調整親水性/疏水性輔料比例、崩解劑用量（哪怕不添加）、原料藥粒徑，均比RLD的快。如果出現這種情況，建議對比手工制粒與濕法制粒機和不同制粒參數之間（不同攪拌時間、不同攪拌剪切速度）的差異。

目前碰到兩個項目，藥物均為BCS Ⅱ類化合物，均存在過度制粒的問題。基于目前的審批現狀，如果確定了是由于過度制粒引起的，那么制粒的參數即為關鍵參數，你必須向CDE說明，我是如何保證我的工藝是受控的。建議采用DOE的實驗方案，設計出合理的控制空間。我曾經采用的是單因素方案，但是很容易受單次實驗結果影響而主觀判斷失誤。

單因素實驗最大的缺點不能檢測到相互作用。可能處方中，制粒參數是影響溶出的最關鍵點，但處方中MCC、乳糖、淀粉以及崩解度也會存在影響，可能還存在交互作用。

②三條溶出曲線對上，一條快于或慢于RLD。

對制劑的人來說，最傷心的莫過于此。如果是第一種情況，那么是方向性錯誤，走不通的時候知道回頭；對于第二種情況，可能會陷入死胡同、自己鉆了牛角尖，這也是我常常去收拾別人爛攤子的原因。

化合物存在pH依賴性，如在pH1.0、pH4.0、pH6.8中f2值≥50或者甚至是80，但在pH5.5中的f2值慘得可憐。原因是pH1.0和pH4.0條件下，溶解度較低，溶出受本身溶解度影響；pH6.8中屬于易溶，15min＞85%。在pH5.5中，剛好處于最有區分的時候。最后以pH5.5為區分介質，采用DOE實驗，調整出合理的親水性輔料和疏水性輔料比例、以及最優崩解劑用量，工藝參數。

【表面活性劑】

溶出介質中表面活性劑的用量需要篩選，個人感覺，USP中的表面活性劑的用量比較偏高，日本的用量比較偏低。

至于如何選擇最佳SDS濃度，有兩個方案，一是參考FDA出的QbD案例中的，可以先測定化合物在生物相關介質中的飽和溶解度，然后測定化合物在不同濃度表面活性劑中的飽和溶解度，選擇兩者相接近的。比如下表中選擇1.0%的SLS就比較合適，更能體現藥物在體內的真實溶解情況。

另外一種是特意改變制劑中某些參數或處方組成，考察在不同濃度的表面活性劑下是否能夠區別出來。同理，該方法也可以用來篩選區分介質。

【觀察現象結果】

溶出的結果分為兩種，一種是數據結果，一種是現象結果。一般而言，上報給領導的或者下屬上報的，屬于數據結果，即累計溶出度或者累計釋放度，對于現象，很少描述。而現象結果在處方篩選的時候，比數據結果可能還要重要。

比如普通片崩解的情況，RLD是崩解為顆粒還是粉末，是崩解還是“溶蝕”；比如腸溶微丸，耐酸過程中RLD是否變色（拉唑類耐酸過程中常常變色），腸溶層是被溶解還是被撐破；膜控系統的緩釋微丸，RLD釋放后微丸是否變大，不溶物殘留情況。

這些為自制制劑的調整提供明確的方向。四條溶出曲線，功夫在溶出之外。