藥品質量標準是國家對藥品質量、規格及檢驗方法所作的技術規定，是藥品生產、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵守的法定依據。我國作為一個仿制藥大國，在過去很長一個時期，藥品質量標準是評價藥品安全有效的最重要指標。

 

隨著質量源于設計理念的深入人心，藥品質量不再是檢驗出來的，而是設計出來的。但從目前以及未來很長一段時間來看，藥品質量標準仍然是監管部門監控藥品質量、保障人民群眾用藥安全的最直接有效的工具之一。

 

但是怎樣建立既能辨別藥品真偽、純度，又能反映其內部品質的質量標準，一直是藥物研發者和監督者持續研究和共同關注的難題。

 

口服固體制劑質量標準的內容一般包括：性狀、鑒別、有關物質、溶出度、含量測定等。

 

目前，我國口服固體制劑有關物質的研究和要求基本已和國際接軌，多條溶出曲線對比以降低生物不等效概率的研究也有進行，但在進行了大量溶出度試驗研究后，最終如何科學客觀地制訂溶出度試驗質量標準（即通過溶出度質量標準的判斷結果就能充分反映出該產品所應具有的內在優良品質、良好體內生物等效性及品質均一性），仍是我國藥品研發中較為薄弱的環節。

 

溶出度質量標準制定的一般過程及原則

 

關于溶出度質量標準的制定，在 FDA 1997 年發布的《口服固體速釋制劑溶出度試驗指導原則》和原國家食品藥品監督管理總局于 2015 年 2 月發布的《普通口服固體制劑溶出度試驗指導原則》中有部分論述；

 

但更加系統以及更加詳細的論述是在 EMA 于 2016 年起草、2017 年 7 月被采用的《全身作用的口服固體速釋制劑仿制藥溶出度質量標準的意見書》中。

 

雖然在 EMA 發布的指導原則中，僅涉及全身作用的口服固體速釋制劑仿制藥，但相似的原則同樣適用于原研藥以及其他產品中。

 

結合上述指導原則以及相關文獻，筆者認為溶出度質量標準的制定一般分以下幾步。

 

一、溶出方法的建立

 

1 溶出介質的組成及體積

 

溶出介質一般是基于活性成分的理化性質以及制劑的處方和劑量范圍進行選擇。通常應采用 pH 值 1.2~6.8 的水性介質，一般不應添加表面活性劑，如添加應盡可能少，并需充分驗證；

 

體積一般為 500，900 或 1 000 mL，溶出介質的體積最好能滿足漏槽條件。

 

2 溶出裝置

 

目前被各國監管機構廣泛認可的有籃法和槳法以及在此基礎上改進并經過驗證的方法。一般情況下首選槳法。

 

對于容易產生漂浮的片劑或膠囊，建議采用籃法，當必須采用槳法時，可使用沉降籃或其他適當的沉降裝置。

 

3 轉速

 

一般情況下籃法轉速應以 100 r·min-1起始；槳法的轉速為 50 r·min-1起始。增加轉速需要有充分的理由。

 

例如，溶出結果的高變異 ( ≤10 min 的時間點 ＲSD＞20% ，后面的時間點 ＲSD＞10% ) ，而這種高變異的結果又是由可觀察到的流體動力效應或其他因素( 如黏片等) 造成。

 

然而，增加轉速帶來的結果就是降低方法的區分力，如果僅僅因為溶出結果的高變異就增加轉速是不被允許的，除非根據體內研究結果證明目前條件屬于過度區分的情況。

 

但是，不管哪種情況，即使增加轉速仍然要保證溶出方法有足夠的區分力來控制產品的 質量。

 

二、溶出方法的區分力

 

1 選擇質控條件

 

為了將生物等效性試驗批的生物等效性研究結果外推至商業批，需要建立有效的溶出度檢查方法，該方法能區分不同批次產品的質量，最理想的情況就是所有生物不等效的批次都能被檢測發現。

 

在研發過程中，所有的溶出條件均應與藥動學參數進行相關性分析從而找到最合適的溶出條件進行常規檢測。由于仿制藥研究過程中，體內研究數據非常有限，因此要建立能體現出體內外相關性的溶出度檢查方法是很困難的。

 

但是在選擇溶出條件時，與體內相關性的這個出發點是始終要考慮的。

 

2 區分力的論證

 

為了證明溶出度檢測方法的適用性，應該采用具有不同質量屬性的批次樣品進行研究。而這些批次樣品的生產需要對某些關鍵工藝參數或關鍵物料屬性進行有意義的改變。

 

這些改變包括：處方、物料標準和/或工藝參數等，而想使得這些改變更加有意義還需要同時考慮原料藥生物藥劑學分類( biopharmaceutics classification system， BCS) 及制劑特征。

 

例如：對于 BCS II和IV類藥物， 原料藥的溶解度或溶出特性為體內吸收的限速步驟，那么原料藥的粒徑分布以及其他一些顯著影響藥物體內釋放屬性的改變將可能是有意義的。

 

對于 BCS I或III類藥物，胃排空或腸黏膜滲透性可能為體內吸收的限速步驟，那么處方和生產工藝的改變將可能是有意義的，因為處方和工藝的改變可能會影響最終產品的崩解和體外溶出的速率。

 

通過處方組成的改變來創造一個“劣質批”，但其輔料種類應保持一致，僅僅是部分輔料含量的變化，完全去掉一個或幾個特殊的輔料是不被允許的。

 

合適的溶出條件能夠將上述改變檢出，并用溶出度限度能夠區分。

 

理想情況下，體外溶出試驗應該可以預測體內的結果。但在某些情況下不能，溶出條件存在過度區分的情況。

 

但是這種溶出條件是被認可的， 因為這種情況下只要溶出度不發生改變，體內的等效性是可以保證的。

 

一般情況下，具有不同質量屬性產品的體內數據是不容易獲得的。因此適合的溶出條件往往是從能夠區分不同質量屬性產品來確定。

 

對于 BCS 分類I和分類III的藥品，并且在生理 pH 范圍內具有較高的溶解度且屬于快速溶出或非常快速溶出的。此類產品的處方、物料質量標準和/ 或生產工藝的變化很難從溶出結果中體現。

 

這種情況下，溶出條件不需要更多的驗證或者溶出度檢查可以采用崩解時限代替。

 

三、溶出度限度的制定

 

當適當的溶出度試驗條件確定以后，下一步要制定合適的溶出度標準。

 

歐洲藥典( EP) 的溶出度限度被定義為 Q 值，在一個確定的時間點，從能否滿足 S1，S2 和 S3( Ph，Eur.2.9.3) 來區分可接受的批次和不可接受的批次。

 

溶出相似的 2 批次樣品其平均溶出度結果差異在 10% 以內，因此，Q 值推薦設定為生物等效性( bioequivalence，BE) 批次溶出結果減去 10% 。

 

一般 Q 值被設定在 75%~85% ，大于 85% 被認為是沒有必要的。

 

一般情況下，取樣時間點為 15， 30 和 45 min，如果采用其他時間點，需進行充分的 驗證。采用少于 15 min 取樣時間認為是沒有必要的。

 

溶出度質量標準的區分力是與取樣時間點和 Q值都緊密關聯的：

 

① BE 批次在 15 min 內溶出≥ 95% ，那么質量標準可以設定在 15 min Q 值 = 85% 。

 

② BE 批次在 15 min 內溶出 ≥85% 而 ＜ 95% ，那么質量標準的 Q 值可以設定為 75% ，80% 或 85% ，選擇最接近 BE 批 15 min 溶出結果-10% 的那個結果。

 

③ BE 批次溶出結果只有在 30 min 后才能≥85% ，那么質量標準的 Q 值可以設定為 75% ，80% 或 85% ，選擇最接近 BE 批次 30 min 溶出結果 -10% 的那個結果。

 

④ BE 批次溶出結果只有在 45 min 后才能≥85% ，那么質量標準的 Q 值 可以設定為 75% ，80% 或 85% ，取樣時間點在 45 min。

 

⑤ BE 批次在 45 min 后溶出≤85% ，那么如果可以設定溶出標準為 45 min 的 Q 值為 75% 是可以認可的；否則需采用兩點法進行溶出度控制。

 

溶出度質量標準制定過程可以采用決策樹呈現（如圖 1 所示）。

 

 

溶出度質量標準的驗證

 

口服固體制劑溶出度標準制定的初衷是想反映產品良好的內在品質。最理想的狀態是符合溶出度質量標準的產品即具有良好的生物等效性，不符合溶出度質量標準的產品即生物不等效。

 

但這只是一種理想狀態，實際中幾乎不可能存在這種絕對對應的情況。

 

從最理想的情況可以使我們了解到，若想使得溶出度質量標準得到真正的驗證就必須通過體內試驗。但是基于仿制藥有限的體內數據，一般考慮分以下幾種情況對溶出度質量標準進行部分驗證。

 

一、根據存在的多批次具有不同體內行為的樣品進行評估

 

研究過程中有多批次體內試驗數據，其中包括生物等效批次的數據和生物不等效批次的數據?？梢圆捎眠@些批次的體內試驗結果驗證溶出度質量標準的合理性，即生物等效的批次應符合質量標準要求，生物不等效的批次應不符合質量標準。

 

對于仿制藥，這種情況實屬少數，畢竟多批次體內數據的獲取會大大增加仿制藥研發的成本。

 

二、邊緣批次

 

采用關鍵生產工藝變異的極端情況生產出邊緣批次，若通過生物等效性試驗證明邊緣批次與參比制劑等效，那么邊緣批次的溶出度可以作為溶出度質量標準的邊界，在此溶出度范圍內的產品可以認為具有生物等效性。

 

三、根據仿制品和參比制劑的體內數據進行評估

 

評價生物等效性的主要藥動學參數為 AUC 和 Cmax，如果在 AUC 基本一致的情況下，Cmax可以部分反映藥物體內吸收的快慢。

 

此種情況下，可以根據仿制品和參比制劑 Cmax的高低與體外溶出的快慢進行比較，可部分驗證溶出度方法的體內預測性。

 

四、對于基于 BCS 分類豁免生物等效性試驗的仿制藥

 

由于幾乎沒有體內數據可以作為參考，所以這種情況下，質量標準限度的制定也不可能采用文中決策樹進行確定。那么這種情況該怎么確定產品的溶出度質量標準呢?

 

在 FDA 于 2018 年 8 月發布了《含高溶解性藥物的速釋口服固體制劑溶出度測試和可接受標準行業指南》中，在不存在可能影響藥物吸收的輔料的情況下，在規定的溶出條 件下，規定含高溶解性藥物的口服固體制劑的可接受標準為 30 min 內，Q = 80% ，以此作為一個最 低的要求。

 

討論

 

目前在我國的仿制藥研發中，對仿制藥與參比制劑多條溶出曲線的對比研究都能做到，但是在進行了大量溶出度試驗研究后，最終應如何科學客觀地制訂溶出度試驗質量標準仍是我國仿制藥研發過程中的一個薄弱環節。

 

在藥物研發過程中，一個藥物會涉及許多溶出方法，但定入質量標準的溶出度方法一般僅為一種，因此怎樣選擇溶出度方法并制定合適的限度要求是需要研究者進行大量論證研究的。因為最終用于上市后產品日常監測的僅是最終制定的溶出度質量標準而非溶出曲線或其他。

 

溶出度質量標準作為反映口服固體制劑內在品質的關鍵指標，雖然有其局限性，但目前來說，對口服固體制劑在最終反映產品質量、監控工藝穩定性、預測生物等效性方面仍然有著不可替代的作用。

 

目前國內仿制藥研發中，溶出度方法的建立一般分為以下 2 種情形，一是原研藥的溶出度方法可獲得，對于仿制藥研發者來說一般會選擇原研藥的溶出度方法，這不失為一種比較保險的做法。

 

另一種為原研藥溶出度的方法不可得或者原研藥溶出度方法不適合仿制藥時，如何科學、合理的建立溶出度的方法就成為目前的一大難題。本文對仿制藥溶出度質量標準建立的一般考慮進行了論述，旨在拋磚引玉，希望可以對仿制藥研發過程中溶出度標準的建立提供參考。