微球是一種微小球狀實體，呈球形或類球型，主要由天然高分子微球和合成聚合物組成，其形成過程主要與不同藥物于高分子材料中大量溶解有關，微球一般可制備成混懸劑供注射或口服用。本文主要分析了明膠微球、淀粉微球、白蛋白微球、葡聚糖微球等 4 個類型的微球制劑，為其在臨床中的研究應用提供指導。

腫瘤需要較長時間的治療且一般較難治愈，目前主要有手術、放化療或者靶向藥物治療等方式。微球制劑是近年來發展的一種新型劑型，一般可通過皮下或肌肉注射給藥，其優勢主要體現在延長藥物作用時間，進而提高患者總體依從性 [1-2]。同時由于血藥濃度趨于穩定進而一定程度上可降低藥物對機體產生的毒副作用，為腫瘤患者提供新的治療手段。

1 控釋緩釋微球制劑概述

微球是經過微囊化技術，將藥物分散包埋在高分子聚合物基質的微小球狀實體中。通過載藥微球介入術可負載多種化療藥物，起到栓塞與局部高濃度化療的聯合作用 [3]。對于有手術禁忌癥等腫瘤患者，其可起到輔助作用，明顯提高患者生存質量，對器官功能的損傷程度降至最低，同時可彌補傳統栓塞術的臨床受限等問題。微球制劑具有不同的制備方式，其分類依據主要涉及不同的藥物性質、不同的疾病類型及嚴重程度、所負載的化療藥物自身的藥物屬性等方面 [4]。

2 腫瘤治療的現狀

腫瘤是因機體在各種致瘤因子作用下，由局部組織細胞大量增生進而形成的贅生物。其與正常細胞的代謝變化不同，自身可通過氧化磷酸化與糖酵解的轉換適應代謝環境的變化，根據對機體危害程度的不同，可將其分為惡性腫瘤與良性腫瘤 [5-6]。目前，治療腫瘤的方式主要有栓塞式介入治療等，通過將栓塞劑經由頸動脈注入病變器官的血管中，進而發揮藥效[7]。載藥微球是目前臨床上較為先進的治療栓塞的材料，在不同國家均有迅速的推廣及使用，通過此技術可有效將所用藥物進行吸附、攜帶，一方面通過將腫瘤血管栓塞，另一方面可使得所使用的化療藥物能夠長時間作用于腫瘤中，通過將兩種治療作用相互疊加，進而達到較好的治療腫瘤的效果 [8]。目前，國內介入放射領域以及藥物制備方向均將關注熱點放在載藥微球的制備及應用上，根據疾病所需及化療藥物的適應程度已經研發出諸如阿霉素海藻酸鈉微球、聚乳酸微球等多種類型的載藥微球，以供臨床研究以及進一步的推廣使用 [9]。

3 控釋緩釋微球制劑在腫瘤治療中的研究應用

3.1 明膠微球

明膠微球是一種新型的給藥技術，可通過單凝聚法、復凝聚法、輻射交聯法等方式進行制備。明膠作為一種天然的高分子類蛋白，具有良好的可降解性與生物相容性等優點，同時因其價格合理，目前被廣泛用于藥物的緩釋材料，同時因其材料的特點，也可用于組織工程上的多孔支架制備的制孔劑，具有一定的應用前景 [10-11]。主要的制備方法有：（1）將預熱好的明膠溶液持續滴入預熱的液體石蠟中，不斷攪拌后制備完整的油包水液滴；通過冰浴的方式使其降溫，進而使得液滴形成固化形式的微球；（2）加入異丙醇破乳，進行離心洗滌的操作后，冷凍干燥后獲得干燥明膠微球，其主要是由多種氨基酸組成的動物蛋白組成，具有較好的吸水性和可塑性，同時取材容易，價格合理 [12]。李靖等 [13] 在研究結果中表明，明膠海綿微球作為一種新型末多梢型血管栓塞劑，在對肝細胞癌（HCC）合并肝動脈 - 門靜脈分流的治療中通過聯合無水乙醇，可顯著提高腫瘤治療有效率，同時改善患者生活質量。但其制備過程不夠簡潔，易造成制得的制劑形狀不規則，較難判定其粒徑范圍，進而可導致栓塞導管阻塞等，因此有待進一步完善。

3.2 淀粉微球

淀粉微球是一種安全性較高的制劑。作為最早使用的可降解微球原料，淀粉在非食用領域的開發具有明顯的市場價值和社會意義，主要由玉米淀粉在反相乳液作用下相互交聯，進而可制備出一種具有一定粒徑分布的微球制劑，并具備良好的藥物吸附作用[14]。淀粉微球進入機體后，可根據其粒徑分布隨體液循環對特定的器官細胞發揮作用，并可被逐漸分解，進而有利于延長藥物在機體的有效留存期限，同時提高藥物的利用率，減少其對機體的刺激作用。淀粉微球自身不具備毒性，且儲備穩定，有較好的生物相容性與降解性 [15-16]。目前，臨床上用于抗癌治療的一種介入栓塞療法的方式即將淀粉微球作為輔助藥物運輸的方式和手段，其可有效抑制腫瘤的供血功能及供血途徑，進而使得腫瘤細胞長期處于缺氧以及缺血等狀態中，最終導致腫瘤細胞的生長發育受到抑制，進而逐漸壞死。碘油栓塞是一種重要的化療方式，碘油油滴在血管內形成大小不等的栓塞微粒，對腫瘤微血管進行栓塞，達到阻斷腫瘤微血管供血的目的。但是碘化油作為栓塞劑，對機體器官細胞有一定損傷 [17-18]。通過攜藥微球的輔助作用，可在短時間內吸收液體并迅速膨脹，注入血管后，可逐步深入至腫瘤內血管遠端，引起腫瘤缺血壞死，同時可在局部形成高濃度化療環境，對癌細胞發揮持久抑制作用。周中凱等 [19] 的研究顯示，檸檬酸酯化可顯著提高脫支蠟質玉米淀粉微球的酯化程度，進而發揮穩定的抗消化性能，且穩定性較高。王金良 [20] 通過研究發現，淀粉微球作為肝癌栓塞劑應用于肝癌治療中，可降解淀粉微球組的患者腫瘤緩解、腫瘤進展時間及總生存率均較高。但其化學性質單一，只靠物理吸附載藥，存在藥物與微球結合力弱等缺點。在淀粉微球中引入肝素，不僅可有效克服淀粉微球性質不穩定、栓塞效果差等缺點，還可在破壞腫瘤血供的情況下進一步抑制腫瘤的生長和轉移，最終導致腫瘤細胞凋亡，發揮較好的抗腫瘤效果。

3.3 白蛋白微球

白蛋白是機體肝臟合成的一種營養物質，其在腎臟疾病中發揮重要作用。其制備過程主要依據蛋白遇熱變性的性質。其中，較為常用的全氟丙烷人血白蛋白微球，可用于彌補常規超聲檢查下心動圖的顯像結果清晰度不足等缺點，同時可提高左心室內膜邊界的識別程度 [21-22]。另一方面，可通過將藥物分散在其溶液中，用噴霧干燥法將此混合物噴入熱氣流中使液滴干燥固化，進而可得到白蛋白微球 [23]，且藥物幾乎全部包裹于微球中。對于其應用過程中出現的因血液中藥物濃度忽高忽低引發的副作用，可通過使用特殊材料將其包裹呈微球制劑，使得藥效緩慢釋放。劉俊等 [24] 對 43 例不孕癥患者進行三維超聲輸卵管造影檢查發現，共檢測到輸卵管 85 條，其中 25 例雙側通暢，12 例一側輸卵管不通，6 例雙側輸卵管不通。研究結果表明，白蛋白微球在輸卵管造影中，具有顯影效果好、準確率高，安全性高，不良反應小等優點。結腸癌是影響機體健康的惡性腫瘤之一，發病率逐年升高，對患者生命健康可造成嚴重威脅。劉建剛 [25]通過研究發現，聚乙二醇修飾的 5- 氟尿嘧啶磁性白蛋白微球具有良好的外形、粒徑、載藥量，將抗癌藥物制備成肺靶向的白蛋白微球，可顯著提高對結腸癌患者的治療效果，增強對癌細胞生長的抑制作用。

3.4 葡聚糖微球

葡聚糖主要由單糖組成，其中的活性基團通過修飾后可同時負載抗體、多肽等多功能分子，從而制備出多功能磁性微球，臨床上可應用于酶的固定化、細胞分離、臨床測定、免疫診斷和治療等多個領域 [26-27]。目前，主要通過使用反向微乳液交聯法對葡聚糖天然高分子原料進行微球的制備，同時可包裹藥物，使其在達到腫瘤之前，在其流經的機體循環系統中處于失活狀態，進而避免藥物副作用的發生，且可增加藥物達到腫瘤的劑量及藥物的作用效果，具有較高的安全性 [28-29]。李靜嫻等 [30] 研究制備了葡聚糖微球聯合多西紫杉醇碘化油混懸液，在治療原發性肝癌患者接受栓塞術的臨床療效中發現，試驗組（葡聚糖微球聯合多西紫杉醇碘化油混懸液）患者的手術成功率高于對照組（多西紫杉醇碘化油混懸液），腫瘤最大直徑縮小值小于對照組，表明葡聚糖微球在原發性肝癌的治療中具有顯著的臨床療效。

4 結語

微球制劑作為一種新型的藥物運輸系統，對于腫瘤的診斷及治療均有重要作用，其可有效釋放藥物使其發揮作用，并驅動癌癥發生轉移，抑制癌癥的發展。本文從不同的控釋緩釋微球制劑的制備原理及對腫瘤的治療效果進行分析，表明其在腫瘤的治療中均展現出良好的治療效果，但腫瘤的治療主要以綜合理念為主，在臨床治療中，需根據患者自身不同情況，結合其他技術為其制定合理的治療方案。