制劑生產中，膠囊劑因工藝過程相對簡單，便于生產制造，又有服用方便、起效快并能有效地隔離藥物的不良氣味等優點，在制藥行業得到廣泛應用。特別對于部分對熱和壓力敏感的藥物，因膠囊填充過程產生熱量和壓力較少，做成膠囊劑產品更加穩定。但看似簡單的膠囊劑背后卻暗藏著一顆雷，一不小心這顆雷可能就會爆。

這顆雷在哪里呢？這顆雷就是明膠膠囊殼中的水分。

中國藥典規定明膠膠囊殼干燥失重應在12.5%～17.5%之間。可以看出明膠膠囊含水量是比較高的，而且它不僅規定了上限還規定了下限，可見它很容易吸水和失水，這就為后續制劑的研發埋下了隱患，特別是對水分非常敏感的藥物。雖然我們入廠時對膠囊殼做了入廠檢驗，也符合我們的藥典要求，但檢驗畢竟是一次性的，隨著放置時間、放置環境特別是濕度環境的改變，其水分會發生顯著的變化。中國藥典規定的貯藏條件為“密閉，在溫度10～25℃，相對濕度35%～65%條件下保存”。而通常我們的固體制劑車間別說普通中試車間就是商業化生產車間對濕度控制也沒那么嚴格，甚至有的都沒有配制濕度控制系統或者即使配有濕度控制系統實際控制效果也并不好。而明膠膠囊劑在不同溫濕度貯藏環境下它的水分含量是不同的、是會變動的。從圖1可以看到明膠材質在不同濕度環境下吸水的速率不同，濕度越高吸水越快、越多，最終含水量也相差很大。圖2是同一批明膠膠囊殼在不同濕度環境放置2天后的含水量。可見所處濕度環境的不同，明膠膠囊殼的含水量相差很大，可以從10%變到20%，甚至更高。對于那些對水分特別敏感的藥品，這么大的水分變化是不可接受的。這種變化究竟會帶來哪些影響呢？下面來具體分析。

圖1.不同相對濕度下明膠的水分吸附動力學曲線（來源文獻）

圖2.同一批明膠膠囊殼在不同相對濕度環境下放置后的含水量

對有關物質的影響

筆者之前接觸過一個膠囊產品，主藥結構含有酰胺鍵，其主要降解雜質就是水解雜質。這個產品參比制劑處方很簡單，輔料只有乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂三種，外包裝為雙鋁泡罩裝，所用工藝為干法制粒。通過小試處方工藝摸索基本確定了和參比相同的處方工藝，但后續中試放大過程中問題就出現了。穩定性加速考察雜質增長超標，且很沒有規律，相同的物料、相同的設備，放大后有時候產品質量很好和參比類似，有時候又增長很快。當時調查了很多情況，排查了輔料型號、廠家、包裝密封性、工藝參數甚至是固定人員操作等等都沒有找到問題所在。當時唯一沒有懷疑的就是明膠膠囊殼，因為原研用的也是明膠膠囊殼，而且從供應商那了解到原研廠家用的也是同樣廠家的膠囊殼。因為知道該產品易于水解，又特別對穩定性考察中的水分進行了監測，但是因為測定采用的是卡爾費休水分測定儀，僅取膠囊內容物檢測，并沒有測定膠囊殼的水分，因此并沒有發現水分的任何異常。后在一位對膠囊劑非常有經驗的老師的指點下將調查目標轉移到膠囊殼，才最終找到了問題所在。原來存放膠囊殼的物料間濕度控制范圍很寬，每次領取的天氣情況也不一樣，膠囊殼含水量差別較大，導致終產品的質量時好時壞。

表1.不同含水量的膠囊對制劑有關物質的影響

對溶出的影響

一般來說，相對濕度大于60%時對膠囊劑產生的影響比較大，會使膠囊產生軟化、變粘、膨脹、吸濕、內容物結塊甚至微生物滋生等情況。據研究表明，氯霉素膠囊劑在相對濕度49%，32周后，溶出度變化不明顯，相對濕度80%，4周后溶出度很差，可見相對濕度對膠囊產品的溶出影響很大。

對API晶型的影響

對于大部分的藥物來說，溶劑化是普遍存在的，在一定的條件下，非溶劑化物可以自發的向溶劑化物轉化，據報道，57%的藥物可以形成水合物。溫度和濕度對互變型多晶型的影響十分明顯。由于在生產、運輸和儲存等過程中，藥物所處環境的溫度和濕度都大不相同，所以由此引起的晶型變化情況應注意考察研究。特別在前期考察中發現高濕條件能造成晶型轉晶時，在開發膠囊劑時應特別關注膠囊殼中水分的影響。

對吸入粉霧劑體外分散效果的影響

由于明膠材質為蛋白質，含有羥基和氨基，具有強靜電作用，膠囊殼含水量與靜電量呈負相關。顆粒間的作用力對吸入粉霧劑的體外分散尤為重要，該作用力為合力，包括范德華力、靜電力和毛細管力等，膠囊殼含水量變化影響的主要是靜電力與毛細管力。因此膠囊殼的含水量對吸入粉霧劑體外分散效果有重要影響。

綜上我們在開發膠囊產品時，一定要根據自己產品的特點，具體分析是否要對膠囊殼水分進行嚴格的控制。對于那些對水分特別敏感的藥物需要嚴格控制膠囊殼水分，但也并不是膠囊殼水分控的越低越好，因為水分過低會導致膠囊殼韌性降低脆性增加，膠囊殼很容易破碎。

參考文獻：

1.2020版中國藥典（四部）

2.明膠與改性明膠吸附/解吸水分的動力學研究[D].鄭州.鄭州大學碩士學位論文，2010

3.藥物水合物結晶熱力學及轉晶過程研究[D].天津.天津大學博士學位論文，2013

4.不同含水量膠囊殼對吸入粉霧劑體外分散效果的影響[J].中國醫藥工業雜質，2020,51（10）：1304-1309

5.藥品生產潔凈區域環境相對濕度控制的研究與探討[J].科學與財富，2017,06