1、背景介紹：

2021年11月1日《美國藥典-國家處方集》（USP-NF）新收錄通則<1220>分析方法生命周期（Analytical Procedure Life Cycle）,并將于2022年5月1日生效。該通則不是新技術(shù)和新方法，而是引入了分析方法生命周期的概念，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，該通則讓大家從分析方法開發(fā)時(shí)即關(guān)注于整個(gè)生命周期的方法設(shè)計(jì)。藥典已收錄的關(guān)于分析方法的活動(dòng)包括分析方法驗(yàn)證、分析方法確認(rèn)和分析方法轉(zhuǎn)移關(guān)注的均是一個(gè)特定的點(diǎn)，而分析方法生命周期關(guān)注的是一個(gè)整體，怎么保證分析方法在整個(gè)生命周期內(nèi)均能滿足目的使用。通則分別從分析方法開發(fā)、分析方法資質(zhì)確認(rèn)以及分析方法使用三個(gè)階段分別闡述如何在分析方法整個(gè)生命周期內(nèi)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行管理。

2、通則中引入的概念

ATP(Analyticaltarget profile)分析目標(biāo)概要即為了滿足目的用途分析方法所需要達(dá)到的要求例如分析方法要求的準(zhǔn)確度和精密度范圍。

ACS(AnalyticalControl Strategy)分析方法控制策略即為了檢驗(yàn)方法在整個(gè)生命周期內(nèi)滿足ATP所采用的控制方法例如系統(tǒng)適用性和平行樣品。

MODR(MethodOperable Design Region)分析方法設(shè)計(jì)空間即分析方法參數(shù)在一定范圍內(nèi)變動(dòng)，方法均能滿足ATP例如方法的耐用性。

3、分析方法開發(fā)階段

基于生命周期的分析方法開發(fā)需采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)以及風(fēng)險(xiǎn)管理的理念。首先需要確定檢驗(yàn)方法的ATP，然后根據(jù)知識、經(jīng)驗(yàn)以及對物料的了解確定能夠滿足ATP的檢驗(yàn)技術(shù)。分析方法開發(fā)的目標(biāo)即為篩選樣品制備以及儀器參數(shù)，使檢驗(yàn)方法能夠盡可能的準(zhǔn)確和穩(wěn)定。分析方法的建立包括分析程序、初始的方法控制策略以及平行樣品策略。

分析方法程序建立之后需要對檢驗(yàn)方法在整個(gè)生命周期內(nèi)產(chǎn)生可靠的檢驗(yàn)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，風(fēng)險(xiǎn)評估的目的是識別檢驗(yàn)方法可能存在的風(fēng)險(xiǎn)以及對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，從而保證檢驗(yàn)方法在整個(gè)生命周期內(nèi)滿足ATP。風(fēng)險(xiǎn)評估的形式可以是正式的也可以是非正式的。風(fēng)險(xiǎn)識別階段需要考慮可能使檢驗(yàn)方法產(chǎn)生變異性的所有因素包括：樣品/對照品制備、儀器設(shè)備參數(shù)以及實(shí)驗(yàn)環(huán)境（溫度、濕度等）。可以使用工具輔助風(fēng)險(xiǎn)識別例如魚骨圖和熱區(qū)圖。風(fēng)險(xiǎn)識別之后，需要對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制例如平行樣品策略和分析控制策略。

風(fēng)險(xiǎn)識別魚骨圖

風(fēng)險(xiǎn)識別熱區(qū)圖

4、分析方法資質(zhì)確認(rèn)（Procedure Performance Qualification PPQ）階段

分析方法完成建立以后，需要經(jīng)歷資質(zhì)確認(rèn)階段，它包括方法驗(yàn)證、方法確認(rèn)和方法轉(zhuǎn)移，資質(zhì)確認(rèn)的目的是確認(rèn)方法是否能夠達(dá)到ATP要求，從而與使用目的相匹配。分析方法資質(zhì)確認(rèn)是分析方法周期內(nèi)的一個(gè)重要的里程碑，如果分析方法不能通過資質(zhì)確認(rèn)，分析方法需要回到方法建立階段重新調(diào)試方法，再進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)完成確認(rèn)之后，根據(jù)確認(rèn)結(jié)果完善方法的控制策略（ACS）以及方法的平行樣策略。

5、分析方法使用階段

分析方法使用階段需要繼續(xù)監(jiān)控使用方法，保證方法能夠持續(xù)滿足ATP，監(jiān)測手段包括：常規(guī)監(jiān)控、分析方法控制、檢測結(jié)果的控制圖以及對分析方法的變更進(jìn)行控制。

常規(guī)監(jiān)控：

分析方法常規(guī)監(jiān)控包括對分析方法系統(tǒng)適用性失敗、穩(wěn)定性趨勢、分析方法原因?qū)е碌腛OS結(jié)果等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，識別出可能的風(fēng)險(xiǎn)，并對其進(jìn)行調(diào)查以及制定預(yù)防措施。

分析方法控制：

分析方法控制包括運(yùn)行控制樣品以及對系統(tǒng)適用性進(jìn)行控制，控制樣品可以理解為結(jié)果已知的樣品、標(biāo)準(zhǔn)品或者加標(biāo)準(zhǔn)品的樣品，由于控制樣品結(jié)果是已知的，所以它可以檢測出分析方法是否發(fā)生了偏移，分析方法是否還能達(dá)到ATP的要求；系統(tǒng)適用性包括系統(tǒng)的精密度、分析方法的信號噪音比、分離度和拖尾因子等信息，這些信息可能與ATP沒有直接的關(guān)系，但是對其進(jìn)行監(jiān)測可以讓我們能夠在樣品分析之前識別風(fēng)險(xiǎn)以及采取行動(dòng)例如更換色譜柱等。

檢測結(jié)果的控制圖：

檢測結(jié)果的控制圖是一個(gè)檢測結(jié)果隨時(shí)間變化的折線圖，圖中包括限度以及平均值等信息。無論分析方法如何設(shè)計(jì)，檢測結(jié)果均會有一定的波動(dòng)，波動(dòng)的原因包括工藝原因和分析方法原因。控制圖可以檢測到測試結(jié)果的異常波動(dòng)例如：長期的漂移，異常的波動(dòng)等。出現(xiàn)異常波動(dòng)需要對波動(dòng)原因進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是工藝原因還是分析方法原因，如果使分析方法原因需要對分析程序進(jìn)行改進(jìn)和制定控制策略。

檢測結(jié)果控制圖

分析方法變更管理：

分析方法生命周期內(nèi)檢測程序和檢測樣品的變更是不可避免的，當(dāng)發(fā)生變更時(shí)，需要評估變更對方法ATP的影響。如果方法變更在設(shè)計(jì)空間內(nèi)（MODR），對方法的影響很小則不需要重新驗(yàn)證/確認(rèn)工作，否則需要對方法是否能滿足ATP重新進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)。

6、結(jié)論

以上介紹的是舉例的控制方法，企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況采取不同的方法，目的是怎樣在整個(gè)生命周期內(nèi)對分析方法進(jìn)行管理，保證其在整個(gè)生命周期內(nèi)均能滿足ATP要求，同時(shí)也將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等理念引入到分析方法生命周期管理種，從而有效的指導(dǎo)我們的實(shí)際工作。