摘要   Abstract 

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品監(jiān)管的強(qiáng)制性技術(shù)準(zhǔn)則和法定依據(jù)，其制修訂工作一直以來都受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。本文從中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂基本原則、起草用樣品及對(duì)照物質(zhì)要求、檢測(cè)方法的選擇以及分析方法驗(yàn)證等方面介紹了中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂的基本技術(shù)要求，以期增加社會(huì)各界對(duì)中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的了解，促進(jìn)此項(xiàng)工作的進(jìn)一步完善和提高。

The national drug standards are mandatory technical provisions and legal basis for drug regulation, the drafting and revision of which have always drawn much attention from regulators and industry alike. This article introduces the basic technical requirements for the revision of national drug standards for traditional Chinese medicine (TCM), in terms of underlying principles, requirements for sample collection and reference materials, choice of testing methods and validation of analytical methods. The authors hope to improve industry and public understanding of TCM drug standard revision, and achieve better results with the task.

關(guān)鍵詞   Key words

中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn); 技術(shù)要求; 分析方法驗(yàn)證

national drug standards for TCM; technical requirements; analytical method validation

藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)、監(jiān)督管理等各個(gè)環(huán)節(jié)必須共同遵守的強(qiáng)制性技術(shù)準(zhǔn)則和法定依據(jù)。新修訂《藥品管理法》第二十八條中規(guī)定：“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門組織藥典委員會(huì)，負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂。”

中藥相關(guān)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)主要有：《中國藥典》一部、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥材第一冊(cè)、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》藏藥第一冊(cè)、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》維吾爾藥分冊(cè)、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》蒙藥分冊(cè)、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)部分等。

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作一直以來都受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。為指導(dǎo)和規(guī)范國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的研究、起草、修訂復(fù)核及審定工作，國家藥典委員會(huì)專門編制出版了《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》[1]。本文以該手冊(cè)為基礎(chǔ)，結(jié)合《中國藥典》2020 年版四部9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則[2]，對(duì)中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂過程中各環(huán)節(jié)的相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行介紹。

1 中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂基本原則

自改革開放以來，我國經(jīng)濟(jì)迅猛發(fā)展，人民生活水平不斷提高的同時(shí)，健康需求不斷增強(qiáng)，對(duì)藥品生產(chǎn)和監(jiān)管也提出了新的要求。黨和政府高度重視藥品工作，習(xí)近平總書記對(duì)藥品安全治理體系提出“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)” 的要求。在中藥標(biāo)準(zhǔn)修訂過程中也應(yīng)貫徹“四個(gè)最嚴(yán)” 的要求， 堅(jiān)持保障公共用藥安全， 以最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)修訂的目標(biāo)。

中藥標(biāo)準(zhǔn)研究與基礎(chǔ)科學(xué)研究不盡相同，要堅(jiān)持科學(xué)、先進(jìn)、實(shí)用的原則。其檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)科學(xué)合理，所選擇的分析方法應(yīng)先進(jìn)，但還應(yīng)同時(shí)考慮到檢驗(yàn)經(jīng)濟(jì)學(xué)，兼顧方法的實(shí)用性。

2019 年10 月20 日發(fā)布的《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中指出，“傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥是新時(shí)代中國特色社會(huì)主義事業(yè)的重要內(nèi)容，是中華民族偉大復(fù)興的大事。”中藥標(biāo)準(zhǔn)修訂也應(yīng)堅(jiān)持中醫(yī)藥特色，以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向，中醫(yī)藥現(xiàn)代研究為基礎(chǔ)，堅(jiān)持繼承、發(fā)展、創(chuàng)新的原則，不斷促進(jìn)中藥健康持續(xù)發(fā)展。

2 起草用樣品及對(duì)照物質(zhì)要求

藥品標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品將直接影響研究結(jié)果的可靠性，從而最終影響所擬定標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和可執(zhí)行性。因此，在開展標(biāo)準(zhǔn)修訂研究時(shí)應(yīng)特別注意研究樣品的代表性。一般應(yīng)收集15 批以上供研究用樣品。在提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案后，還應(yīng)通過不同實(shí)驗(yàn)室協(xié)同檢驗(yàn)獲得重現(xiàn)性結(jié)果。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)研究樣品量除滿足起草研究、留樣觀察外，還應(yīng)提供不少于3 倍檢驗(yàn)量的樣品供復(fù)核用。

中藥材和飲片的偽品如混入研究樣品，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。在研究開始時(shí)，應(yīng)對(duì)中藥材及飲片樣品進(jìn)行系統(tǒng)鑒定，以保證樣品基原準(zhǔn)確可靠。對(duì)于多來源中藥材品種，每個(gè)種應(yīng)收集不少于3 批樣品，并標(biāo)明產(chǎn)地（如有可能標(biāo)明野生或家種）、收集地、收集時(shí)間、收集人等信息。

對(duì)于中成藥樣品，如為獨(dú)家生產(chǎn)品種，應(yīng)收集不少于10 批樣品；對(duì)于多家企業(yè)生產(chǎn)品種應(yīng)盡量收集每家企業(yè)的樣品；5 家以上企業(yè)生產(chǎn)的品種應(yīng)至少收集5~10 家企業(yè)生產(chǎn)的樣品。對(duì)于具有多種不同規(guī)格的中成藥，應(yīng)收齊全部規(guī)格的樣品。試驗(yàn)用樣品必須采用合格原輔料依法定生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的樣品，防止原輔料以及生產(chǎn)工藝對(duì)樣品產(chǎn)生影響。

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是藥品標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)組成。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值及其穩(wěn)定性等均會(huì)對(duì)測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生影響，并最終影響標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和可執(zhí)行性。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定過程中應(yīng)使用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。如新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)在申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)草案的同時(shí)，按照相關(guān)規(guī)定向中國食品藥品檢定研究院報(bào)送用于標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及其研究資料，以保證擬定標(biāo)準(zhǔn)所使用的對(duì)照物質(zhì)植物基原、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及賦值正確合理。

3 檢測(cè)方法的選擇

中藥成份復(fù)雜，單一指標(biāo)往往難以全面控制其質(zhì)量。在中藥標(biāo)準(zhǔn)制定過程中應(yīng)遵循整體控制思想，盡量選擇多組份測(cè)定、生物測(cè)定以及指紋圖譜或特征圖譜等方法。

隨著人民生活水平的提高，中藥有害殘留問題也越來越受到重視。在中藥標(biāo)準(zhǔn)工作中也應(yīng)關(guān)注農(nóng)藥殘留、真菌毒素、二氧化硫殘留等項(xiàng)目，切實(shí)保證中藥用藥安全。

保護(hù)生態(tài)環(huán)境是全球面臨的共同挑戰(zhàn)和共同責(zé)任。中藥檢驗(yàn)過程中普遍使用的化學(xué)試劑也會(huì)給環(huán)境保護(hù)帶來壓力。在藥品標(biāo)準(zhǔn)研究時(shí)應(yīng)考慮如何減少化學(xué)溶劑尤其是有毒有害溶劑的使用，采用一測(cè)多評(píng)等方法減少對(duì)照物質(zhì)使用，不同檢測(cè)項(xiàng)目共用供試品溶液，以減少化學(xué)廢棄物的產(chǎn)生與排放，促進(jìn)“綠色化”中藥檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)形成[4]。

4 分析方法驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證的目的是證明建立的方法適合于相應(yīng)檢測(cè)要求。在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂時(shí)，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證?！吨袊幍洹纷?000 年版開始收載分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，為藥品分析方法建立提供指導(dǎo)?！吨袊幍洹?020 年版四部9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則中規(guī)定的驗(yàn)證指標(biāo)有：專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性等，不同的分析項(xiàng)目相應(yīng)的驗(yàn)證指標(biāo)見表1[1，5]。

4.1 專屬性

專屬性系指在其他成份( 如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能正確測(cè)定出被測(cè)物的能力。鑒別、檢查和含量測(cè)定方法，均應(yīng)考察其專屬性。中成藥可使用不含待測(cè)藥味的處方，依制法制成陰性對(duì)照樣品, 再按供試品溶液的制備方法制成陰性對(duì)照溶液進(jìn)行專屬性考察。如同時(shí)針對(duì)兩個(gè)或兩個(gè)以上藥味進(jìn)行分析，應(yīng)分別制備每一待測(cè)藥味的陰性對(duì)照溶液進(jìn)行專屬性考察，防止待測(cè)藥味之間存在相互干擾。

4.2 準(zhǔn)確度

準(zhǔn)確度系指用所建立方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參比值接近的程度，一般用回收率（％ ) 表示。定量雜質(zhì)測(cè)定和含量測(cè)定方法，均應(yīng)考察其準(zhǔn)確度。在中藥測(cè)定中，一般可取一半量的已知含量樣品，至少6 份，加入相同量的待測(cè)組份對(duì)照品；或用至少9 份樣品，加入3 種不同量的待測(cè)組份對(duì)照品，每種量至少3 份，按供試品溶液制備方法制備溶液后測(cè)定。用實(shí)測(cè)值與供試品中含有量之差，除以加入對(duì)照品量計(jì)算回收率。

4.3 精密度

精密度系指在規(guī)定的測(cè)定條件下，同一份均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。

在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性；在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的條件改變，如不同時(shí)間、不同分析人員、不同設(shè)備等測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度；不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的分析方法，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。

4.4 檢測(cè)限、定量限

檢測(cè)限系指試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量。定量限系指試樣中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)符合準(zhǔn)確度和精密度要求?？刹捎弥庇^法、信噪比法、基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法測(cè)定檢測(cè)限、定量限[7]。

4.5 線性

線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，線性試驗(yàn)結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈比例關(guān)系的能力。一般應(yīng)至少制備5 個(gè)不同濃度水平的對(duì)照品溶液，測(cè)定結(jié)果使用最小二乘法進(jìn)行線性回歸，并列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)、殘差平方和、線性圖（或其他數(shù)學(xué)模型）。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算。如液相色譜的蒸發(fā)光散射檢測(cè)器就使用對(duì)數(shù)方程計(jì)算工作曲線。

4.6 范圍

范圍系指分析方法能達(dá)到精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度或量的區(qū)間。在中藥分析中，范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果及要求確定。

4.7 耐用性

耐用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度，為所建立的方法用于常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)?？疾斓牡湫妥儎?dòng)因素主要有：樣品前處理方法（如提取次數(shù)、提取時(shí)間等）、薄層色譜參數(shù)（如溫度、濕度、不同薄層板、不同點(diǎn)樣量等）、液相色譜參數(shù)（如HPLC 系統(tǒng)、色譜柱、柱溫、流動(dòng)相組成、流動(dòng)相pH 值、流動(dòng)相流速、檢測(cè)波長、流速等）和氣相色譜參數(shù)（如色譜柱、載氣流速、柱溫、進(jìn)樣口溫度等）等。

5 小結(jié)

科學(xué)研究是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂的基礎(chǔ)，但標(biāo)準(zhǔn)工作在基本原則、樣品收集、方法選擇和方法學(xué)驗(yàn)證等方面均有特殊要求，不完全等同于普通的研究工作?！吨袊幍洹?020 年版已于2020 年12 月30 日正式生效[8]，第十二屆藥典委員會(huì)成立工作也已啟動(dòng)，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作又將翻開新的一頁。希望通過本文可增加社會(huì)各界對(duì)中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的了解，以期有更多的中藥科研、生產(chǎn)和檢驗(yàn)領(lǐng)域單位參與到中藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作中，共同促進(jìn)中藥國家標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善和提高。