13道清潔驗證經典問答

問1：取樣方法采用淋洗水和擦拭，還是只用淋洗水？擦拭如果不做，驗證時怎么做？擦拭取樣方法開發實驗是否要做？包括取樣位置

答1：如果可以采取擦拭法和林洗法，必須都使用。不能只用一種。

只有特殊情況，例如：狹長的很長距離的管道，不容易擦拭，才可以進行林洗法。回收率一般都需要考慮。取樣位置，一般選擇代表性位置，也就是最難清潔位置；每種設備都不同。

問2：多糖發酵和多糖純化過程會經過多個罐子以及設備，計算直接接觸面積時，要把總面積加起來計算？這樣算的結果是導致最終限度特別低，難達到

答2：如果是針對不同產品進行交叉污染的評估，凡是兩個產品共同使用的設備，都需要考慮。不管設備多少，都需要考慮進來。

問3：同一產品的不同工序是否可以設置不同的清潔標準？例如發酵和下游純化？各個階段的標準如何來定？

答3：在不影響MACO總數據的情況下，不同階段設備可以設置不同的清潔標準。設定思路就是，這個較高的標準數據，所影響面積較小，而且對后續批次產品的質量影響較小。

在原料藥或者生物制品原液生產工藝中，由于路線很長，可以分段設置。這樣做的考慮是，后面有更多純化工序，可以將較高污染的風險屏蔽掉。

問4：關于CHT的驗證是否可以采取清潔確認的方式，對于3個不同的品種分別在第三批CV時進行CHT確認，收集3個品種的的數據來確認最終CHT的結果。

答4：CV的對象不是品種，是清潔工藝=清潔規程=清潔方法。

如果你們車間產品組合是三個產品，而這三個產品共用一個清潔工藝，只需要針對這一種清潔工藝進行CEHT考慮。

進行CEHT時，一般不需要進行三次，只需要在最后一次批次時，進行考察即可。

問5：請問取樣后的再次清潔是否可以使用不同的清潔程序，如果使用不同的清潔程序此程序是否需要再驗證？

答5：取樣后的再次清潔，應該盡量選擇和主體清潔工藝類似的工藝。不然會產生額外的風險。

此類程序是為了屏蔽取樣造成的風險，不是例行操作的常規做法，因此不需要驗證。

問6：DEHT和CEHT是否需要驗證，如何做?

答6：:DEHT需要在清潔驗證中納入，是清潔驗證的一項任務。需要在每次清潔之前，故意設置這樣的操作。這是worst case的常規例子。

CEHT需要在清潔驗證中納入，是清潔驗證的一項任務。需要在最后一個批次清潔之后，設置考察方案持續考察。

問7：如果列為清潔驗證目標物的產品在存在降解情況，是否需要將降解的產物也納入到生產線的目標物的計算中，如果缺少相應的毒理數據呢

答7：如果API容易降解，而且降解物具有毒性，需要把降解物作為清潔測試目標。如果缺乏毒理數據，而且這個降解物也不屬于法定標準中有關物質的測試對象。可以暫時采用TCO-電導率測試項目。

問8：生物制品清潔方法驗證的時候，在每批產品生產后進行日常清潔，換更好產品時日常清潔后增加堿洗程序，這兩種清潔方法驗證時是否選擇最難清潔的產品生產后首先日常清潔方法后取樣檢測，堿洗后再取樣檢測，兩次取樣結果都達到可接受標準，重復三次嗎？

答8：根據你的描述，這是兩個清潔工藝，分別是A和B（其中，B是于A+）。

我認為應該針對這兩種清潔工藝，分別驗證。

問9：針對一些小的容器具例如陶瓷泵、針頭、分配器等，用棉簽擦拭法取樣時，需要對每一類器具都進行取樣嗎    還是只對一個器具取樣就可以？

答9：對于不適合擦拭的小部件，可以集中在一起進行萃取。然后取萃取液體，也可以看做淋洗液取樣方法。

問10：一條生產線中有以上兩種情況同時存在，選擇代表產品時難度太大，有什么好的建議。

答10：如果各項技術指標高度接近，不好選擇。就選擇常年生產品種作為驗證品種。

問11：本次驗證將分別計算：最低日治療劑量的1/1000殘留限度、活性成分殘留的10ppm、半數致死量（LD50）三種方法計算殘留標準，選取最嚴格的（數值小）標準作為清潔驗證合格的標準。想問下老師，我公司半數致死量（LD50）的計算公式對嗎？

答11：如果是制劑產品，不允許直接采用LD50來計算清潔驗證限度。如果是原料藥，可以。

至于這個公司是否正確，建議貴公司和PDA-TR29上面的公式對比，核實是否正確。

問12：我們的限度選擇是按日治療量的千分之一、10ppm、基于毒理物質計算量三種中最低的，這種方式對嗎？安全因子目前都是1000，有必要選2000嗎？

答12：這種邏輯正確。SF選擇1000，還是2000，目前看都可以。

問13：基于LD50的清潔殘留限度計算方法及公式是？

答13：請參考PDA TR-29的公式計算。或者參考APIC指南公式來計算。

網上有電子版可以查詢。再次提醒，只有API企業可以選擇直接選擇LD50作為清潔驗證限度計算起點。