摘 要Abstract

國內外監管機構對于調釋制劑仿制藥的生物等效性研究發布了相關指導原則。本文通過對國家藥品監督管理局、美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局相關指導原則匯總分析，以期為我國調釋制劑仿制藥研發提供參考。

Drug regulators in China and abroad have issued various guidelines for the bioequivalence study of modifiedrelease generic drugs. This article summarizes and analyzes the relevant guidelines of NMPA, FDA and EMA, in order to provide reference for the research and development of modified-release generic drugs in China.

關鍵詞Key words

調釋制劑；仿制藥；生物等效性；監管

modified-release formulations; generic drugs; bioequivalence; regulation

調釋制劑是活性成份的釋放速率、釋放部位或釋放時間與普通劑型不同的一大類制劑, 如緩釋制劑、遲釋制劑等。近年來，調釋制劑發展十分迅速，由于該類制劑具有給藥次數少、血藥濃度波動小、給藥途徑多、刺激性小、安全等優點， 越來越受到臨床的重視[1]。國內外監管機構相繼發布了調釋制劑生物等效性研究相關指導原則。本文通過對國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 和美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）有關調釋制劑仿制藥生物等效性研究的設計、實施和評價進行匯總分析，以期為我國調釋制劑仿制藥的研發提供參考。

1 相關指南發布情況

我國未針對調釋制劑生物等效性研究發布單獨的指導原則。《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》[2] 對調釋制劑的生物等效性研究提出了總體要求，但并未針對不同劑型進行差異化要求。《中國藥典》2020年版四部通則“9011 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則”[3] 中提出了緩釋制劑和遲釋制劑的生物等效性研究要求。FDA 發布的Guidance for Industry: Bioequivalence Studieswith Pharmacokinetic Endpointsfor Drugs Submitted Under an ANDA[4] 包含了調釋制劑仿制藥生物等效性研究的總體要求。根據FDA SUPAC-MR[5] 指南，調釋制劑主要包括緩釋制劑和遲釋制劑。此外，對于部分調釋制劑， 個藥指南（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development）中提出了具體試驗設計和要求。EMA 于2014 年發布了《調釋制劑的藥代動力學和臨床研究指導原則》（Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms）[6]， 闡明了包括緩釋、遲釋、多相釋放、皮下/肌內儲庫型等不同劑型的調釋制劑仿制藥生物等效性研究的設計、實施和評價的一般原則。

2 試驗設計

對于生物等效性試驗的受試者，各監管機構要求基本一致，即一般采用健康受試者，但如果因安全性原因無法采用健康受試者，則可以在患者中進行多次給藥試驗。

NMPA 要求調釋制劑仿制藥需在空腹及餐后生物狀態下證明與參比制劑的生物等效性， 餐后試驗應進食高脂（ 提供食物中約50% 的熱量）高熱（800~1000kcal）飲食[2]。推薦進行一項單劑量、非重復性的空腹等效性試驗及—項單劑量、非重復性的餐后等效性試驗。由于單次給藥試驗被認為在生物等效性研究中更敏感，一般不推薦進行多次給藥研究。但若出于安全性考慮需采用患者進行研究時，可在多次給藥達穩態后進行生物等效性研究。對于遲釋制劑，由于食物可能影響腸溶包衣制劑中的活性物質吸收，強調了必須進行餐后等效性試驗。

FDA 同樣僅要求調釋制劑仿制藥進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性試驗。可采用單劑量、兩周期、兩制劑、兩序列交叉試驗設計進行餐后生物等效性試驗。對于參比制劑說明書中可將藥物撒拌于柔軟食物上服用的調釋制劑，FDA 還要求進行撒拌生物等效性研究，即分別將2 種制劑撒拌于說明書中的柔軟食物上（如蘋果醬），其余操作同空腹生物等效性研究的要求。

EMA 對于不同劑型的調釋制劑提出了不同要求。總體而言，對于大部分劑型的調釋制劑仿制藥，除了需進行單次給藥的空腹和餐后（口服制劑）試驗外，還需進行多次給藥的生物等效性試驗。具體而言，對于緩釋制劑，需進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性試驗，以及多次給藥的空腹生物等效性試驗。單次給藥試驗可采用四階段交叉試驗設計，即受試制劑和參比制劑在空腹和餐后條件下分別給藥，或分別在空腹和餐后條件下進行雙交叉試驗。EMA 認為， 除非藥物沒有蓄積（第一次給藥AUC0-τ 可覆蓋AUC0-inf 的90%），否則緩釋制劑的生物等效性評價需進行多次給藥試驗。多次給藥試驗一般在說明書建議的給藥條件下進行。若說明書未強調用藥食物伴隨情況，則需在空腹狀態下進行。多次給藥試驗應通過比較每種制劑的至少3 次給藥前濃度證明已達到穩態。對于遲釋制劑，一般情況不需進行多次給藥試驗，僅在單次給藥的空腹及餐后試驗中證明等效即可。對于多相釋放制劑如雙相釋放制劑、脈沖制劑等，生物等效性試驗所需的研究類型和數量需與相同釋放機制的調釋制劑一致。對于肌內/ 皮下儲庫型制劑和透皮藥物傳輸系統，一般均需進行單次和多次給藥的生物等效性試驗，除非在最高規格進行的單次給藥研究中證明藥物幾乎無蓄積時，可免除多次給藥試驗。透皮藥物傳輸系統的試驗中，受試制劑與參比制劑的使用部位還需相同且標準化。透皮藥物傳輸系統由于制劑使用特點，還需證明受試制劑與參比制劑具有相似或較低程度的局部刺激性、光毒性、致敏性和相似或更好的皮膚黏附力。因此在透皮藥物傳輸系統的比較等效性試驗中，EMA建議納入皮膚耐受性、刺激性、致敏性、潛在的光毒性作用、黏附力進行評估，以確認在安全性方面的相等性。

3 試驗規格

NMPA 和FDA 均建議采用最高規格進行生物等效性研究。若其他規格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規格的受試制劑相似、其他規格制劑的釋藥原理與試驗規格的受試制劑相同、各規格制劑體外溶出試驗結果相似，則可以認為調釋制劑的其他規格與相應規格的參比制劑具有生物等效性。

EMA 對于生物等效性研究試驗規格有更為細化的要求，且對于部分劑型的調釋制劑仿制藥要求多個規格進行生物等效性研究。對于僅需在一個劑量下進行的生物等效性研究，如果原研的藥代動力學為線性，則采用最高規格進行試驗；如果原研的藥代動力學為非線性，則采用最敏感規格進行試驗。對于單一制劑單元的緩釋制劑和遲釋制劑， 如果說明書要求空腹服藥或不考慮進食，則需所有規格進行空腹單次給藥試驗，或采用涵括法選擇劑量。餐后單次給藥試驗應選擇最高或最敏感規格。如果說明書的給藥方式建議在餐后狀態下服用，則應在所有規格下進行餐后單次給藥試驗（或采用涵括法選擇劑量），并選擇最高或最敏感規格進行空腹單次給藥生物等效性研究。如果遲釋制劑受試制劑的其他規格不符合豁免條件或不同規格制劑形狀不同，則應選擇2 個能夠代表極端差異的規格進行空腹/ 餐后等效性試驗。緩釋制劑的多次給藥試驗可僅在最高規格下進行。對于多制劑單元的緩釋制劑和遲釋制劑，若各劑量處方組成成比例、制劑中所含微粒完全相同且溶出相似，可僅采用最高或最敏感規格進行上述試驗。對于肌內/ 皮下儲庫型制劑，如果不同規格的制劑組成成比例且溶出相似，僅需在一個規格下進行等效性研究。劑量應根據藥代動力學線性及安全性選擇。如果不同規格的制劑組成不成比例，可采用涵括法選擇劑量。如果參比制劑僅有一個藥物濃度，而不同劑量是根據注射的體積改變，且劑量比例性已得到證明，則生物等效性試驗選擇任一規格即可。若因安全性原因而無法在健康受試者中采用有效治療劑量，可選擇非治療劑量進行試驗。對于透皮藥物傳輸系統，當受試制劑有多個規格時，若不同規格配方組成相同、貼片有效表面積的劑量成比例、最低規格可視為最高規格的部分面積且溶出相似，生物等效性研究在最高或最敏感規格下進行。若在最高規格下有安全性或耐受性方面問題，對于貼片尺寸成比例的制劑可選用較低的規格。

4 評價標準

NMPA 用于評價生物等效性的藥代動力學參數主要包括Cmax、AUC0-t、AUC0- ∞，穩態研究包括AUC0-τ、Cmax,ss。特定情況下，可能需要增加部分暴露量指標來觀測早期暴露值。此外，Tmax 也是評價吸收速度的重要參考信息。

FDA 除上述生物等效性評價指標外，在個藥指南中對于特殊調釋制劑還有其他具體要求。例如，萘普生鈉緩釋片[7]，由于該藥旨在快速起效且具有持續作用，FDA 特別建議確保受試制劑和參比制劑之間的Tmax 相當。在酒石酸唑吡坦緩釋片空腹生物等效性研究中，FDA 個藥指南（Product-Specific Recommendations for Generic Drug Dev elopment .Guidance on Zolpidem）[8] 建議采用AUC0-1.5、AUC1.5-t、AUC0-inf以及Cmax 作為生物等效性評價指標，其中AUC0-1.5 和AUC1.5-t 分別評估開始睡眠和睡眠維持階段的藥物生物利用度。部分AUC（partialAUCs）同樣應用于多相釋放制劑如鹽酸哌甲酯緩釋片[9] 等的生物等效性評價中。

EMA 對于具有蓄積的緩釋制劑，單次給藥試驗的生物等效性評價指標為AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax，多次給藥試驗的生物等效性評價指標為AUC0-τ、Cmax,ss、Cτ,ss。無蓄積的緩釋制劑的生物等效性評價指標為AUC0-t、AUC0- ∞、Cmax、partialAUCs。遲釋制劑的生物等效性評價指標為AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax。多相釋放制劑單次給藥試驗的生物等效性評價指標為所有釋放相的AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax、partialAUCs，多次給藥試驗的生物等效性評價指標與緩釋制劑相同。對于遲釋制劑和多相釋放制劑，還建議評估Tmax 的差異，受試制劑與參比制劑的中值Tmax 及其范圍應沒有明顯差異。透皮藥物傳輸系統的生物等效性評價指標與緩釋制劑相同。

一般情況下，上述參數幾何均值比值的90% 置信區間數值均應位于80.00%~ 125.00% 范圍內。

5 結語

隨著科學的進步與制藥工藝的發展，調釋制劑漸漸成為國內外醫藥產品的研究重點。雖然各監管機構對于調釋制劑仿制藥生物等效性研究的總體目標一致，但在具體要求上還有所差異。且不同劑型的調釋制劑由于釋放特性差異，在生物等效性研究中也存在不同考量。研究人員需根據藥物及制劑特點進行試驗設計，以充分表征受試制劑和參比制劑的藥代動力學特征，進而獲得等效性信息。

第一作者簡介

馬婧怡，碩士，國家藥品監督管理局藥品審評中心，工程師。專業方向：藥品技術審評