生物制藥原料（DSs）和制劑（DPs）通常被冷凍或冷藏，以保證其長期儲存、搬運和運輸時的穩定性。儲存和運輸過程中的溫度偏差會對產品質量產生不利影響，影響這些分子的安全性和有效性。因此，在這些產品的整個保質期內，冷鏈管理是其供應鏈戰略中的一個關鍵組成部分。

但是冷鏈管理的成本和復雜性是生物制藥行業面臨的一個眾所周知的挑戰。由于藥品的行業和監管因素，使得其成本高和物流復雜。在供應鏈中的所有分銷節點都需要足夠的產品存儲設備，并且必須對其進行合格鑒定、維護和持續監控。溫度控制運輸需要保溫絕熱運輸箱和/或其他特殊包裝，以及數據記錄、跟蹤及監控產品溫度歷史。對于原料而言，冷凍運輸尤其具有挑戰性，如果使用一次性包裝，通常用于儲存冷凍藥物/產品的一次性袋子可能會因運輸和搬運過程中產生的壓力而導致破裂和泄漏，從而造成潛在的損失風險。因此，冷鏈對于生物制藥是一個具有挑戰性和昂貴的，也是發展強大供應鏈的潛在障礙。

緩解與冷鏈相關的挑戰和風險的一個策略是將生物藥品制成原料粉末。從DS中去除水分可以穩定生物制劑，因此凍干（冷凍干燥）是DP生產中常用的工藝。干燥粉末形式的長期室溫穩定性可能有助于商業制造和分銷到發展中國家市場，而無需復雜的冷鏈基礎設施。

粉末DS策略提供的另一個重要優勢是在產品開發生命周期中靈活選擇多種DP選項。比如通過改變復溶重組體積，可以從單個粉末DS批次中制造多個液體DP配方，以實現一系列濃度?；蛘撸梢灾圃鞜o菌粉末DS，然后將其無菌填充分裝到西林瓶、注射器、雙腔注射器或其他設備技術中，供患者/護理者通過復溶重組和給藥最終使用。這可以使新型粉末DP呈現市場差異化，具有長期、室溫儲存和患者方便的額外好處。

傳統的無菌散裝粉末制造技術 

Vs 

噴霧冷凍干燥技術

原料粉末的制造對生物制藥行業來說并不新鮮。有很多可用的加工方法，如冷凍干燥和噴霧干燥。這兩種傳統工藝都具有優勢，并存在一些挑戰和局限性。 

例如，傳統的冷凍干燥通常工藝要求分批加工，不會產生均勻、自由流動的粉末。這對于大容量生物制品來說是一個潛在的缺點，因為低加工效率和容器間的變異性會影響產品質量屬性。             

噴霧干燥是一種行之有效的連續生產方法，用于從液相產生無菌本體粉末。該方法是活性藥物成分（API）和其他低分子量（LMW）化合物的理想選擇，但并非適用于所有生物分子的平臺，尤其不適用于易受熱應力和剪切應力影響的生物分子。

噴霧冷凍干燥可看作是一個由兩個步驟構成的連續過程，解決了傳統的生物技術處理技術的局限性。設備將兩個工藝步驟集成到一個完全封閉的單元中，該單元可以在位清洗（CIP）和蒸汽滅菌（SIP），確保工藝的無菌性，同時它使生產的微?？梢宰杂闪鲃樱m用填充到許多容器類型。

工藝和設備概述

第一步：噴霧冷凍

這種操作類似于常規噴霧干燥，因為它適合于大批量制造的連續加工。在此步驟中，使用低剪切頻率噴嘴通過受控的氣流將液體噴射為大小相同的單個液滴。液滴從冷卻腔體中落下，冷卻腔體通過液氮使內部空氣溫度保持在-110°C以下，使液滴凍結成離散的微球。單個微球的直徑由噴嘴直徑控制，直徑范圍為250至1000微米。較大的液滴尺寸可控性可以在工藝過程中最小化界面應力。典型的噴霧干燥過程產生較小的液滴尺寸，具有較高的界面表面積，增加在空氣-液體界面中出現降解的潛在可能。             

第二步：“動態”冷凍干燥。

在此操作過程中，凍結的球體通過內部輸送管投放到溫度控制的干燥機中。在那里，它們在真空中被大量冷凍干燥，并持續、溫和地混合。干燥完成后，凍干微球被排放到一個中間容器中，該容器可與無菌隔離裝置對接，用于粉末填充。

制備單克隆原料粉末MAb DS：

為了評價噴霧冷凍步驟，在50, 100, 150和200 g/L的濃度下制備液體mAb制劑。噴霧冷凍操作使用三個噴嘴，每個噴嘴具有300μm的孔?？刂茋娮祛l率和進液速度，確保產生離散液滴。

對于上述單克隆抗體配方，干燥設備實現24-30小時的快速干燥，因為該產品在“動態”地持續運動，并且整個顆粒表面可用于傳熱，冷凍干燥時間明顯快于傳統冷凍干燥。獲得尺寸分布均勻且幾乎沒有顆粒磨損的散裝粉末。對于大多數凍干產品而言，低殘留水分對于確保長期產品穩定性至關重要。使用該技術加工的所有單克隆抗體制劑的殘留水分水平均小于1%。

粉末特性             

生產出的mAb微球粉末的關鍵性能屬性包括粉末自由流動性、可重復和均勻的尺寸分布、快速復溶和長期穩定性。

自由流動的微球粉末：

測試了多個噴霧凍干的mAb批次的流動性。

如果將粉末被分類作為“自由流動”、“易流動”、“凝聚”、“非常易凝聚”或“不流動”。             

根據流動性測試過程中產生的結果，噴霧冷凍干燥生產的單克隆抗體粉末批次的特點介于自由流動和容易流動。

可重復的粒徑和形狀：

通過激光散射分析了多個實驗室規模和中試規模的噴霧凍干的mAb粉末批次的微球粒徑（圖5）。顯示狹窄的、可重復的尺寸分布，在10微米以下幾乎沒有顆粒。

對兩種噴嘴尺寸（300微米和400微米）獲得的尺寸分布的比較也表明，通過選擇所需的噴嘴孔尺寸，可以在工藝過程中控制球體尺寸。此外，掃描電子顯微鏡（SEM）成像證實了球形顆粒的一致生成。

快速復溶：

通過掃描電鏡圖像觀察微球球體截面，顯示這些微球具有高度多孔性。由于mAb微球球面具有較高的表面積和多孔性，因此可以使用不同容量的注射用水（WFI）作為稀釋劑來實現其快速濕潤和溶解。無論球體大小如何，只要輕輕攪拌兩到四分鐘，就可以實現完全的復溶。用尺寸排除色譜法（sec）確認復溶后的單克隆抗體聚集水平保持不變，并且不受復溶體積變化的顯著影響。

長期室溫穩定性：

發現使用該技術生產的mAb原料粉末的穩定性與配方高度相關。對于生物制品的常規冷凍干燥，通常需要非晶形糖等保護劑來提供對干燥應力的保護，并提高產品在冷凍干燥狀態下的穩定性。因此，mAb與糖組分的比例顯著影響mAb粉體的穩定性。確定原料凍干粉末穩定性的另一個重要因素是液態進料溶液中的mAb濃度?？偟膩碚f，在含有糖（1:1 w/w mAb：糖）的最低配方中，100 g/l的mAb濃度和表面活性劑在25°C的儲存條件下，隨著時間的推移，聚集幾乎沒有增加?，F有穩定性數據的預測表明，在噴霧冷凍干燥形式中，這種MAB產品的長期室溫儲存是可行的。

因此，           

在上述初步可行性研究的基礎上，采用噴霧冷凍干燥，有望成為生產生物制藥DS原料粉末的半/全連續處理方法。然而，這種工藝技術在無菌生產中的全面集成涉及到一些挑戰和考慮。從技術、質量和監管角度來看，使用過程模擬（培養基灌裝）進行無菌過程驗證的方法需要仔細的設計和實施。從驗證的角度來看，粉末收集和處理接口設計以及設施物流也需要大量的調查。還應確定合適的原料粉末分/包裝技術，以確保在儲存和運輸過程中保持無菌和其他關鍵質量屬性（CQA）。最后，一些設施安裝和工程考慮將與冷卻腔體的垂直高度和所需液氮有關的相關因素。         

盡管存在這些挑戰，噴霧冷凍干燥仍然是一種很有前途的簡化供應鏈物流的策略。這為生物制藥的常溫原料粉末儲存提供了一個新的平臺。這項技術的另一個優勢是它有潛力實現藥品創新，提供靈活的給藥途徑，可以為室溫存儲和患者的方便應用提供好處。

文章翻譯自 Spray Freeze-Drying Technology: Enabling Flexibility of Supply Chain and Drug-Product Presentation for Biologics，by Deirdre Lowe, Mehak Mehta, Geetha Govindan and Kapil Gupta Friday, December 14, 2018  5:44 pm， Bioprocess international