我國2019年修訂的《藥品管理法》首次在法律層面提出附條件批準上市，標志著我國正式實施附條件批準上市制度。本文通過比較我國與歐美地區附條件批準上市藥品的法規與技術要求，借鑒歐美地區對附條件批準化學藥品的藥學審評經驗，探討我國附條件批準上市化學藥品的藥學審評技術要求。

附條件批準上市藥品是指用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛生方面急需的藥品，現有臨床研究資料尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值，因臨床急需，在規定申請人必須履行特定條件的情況下，可基于替代終點、中間臨床終點或早期臨床試驗數據而批準上市。其目的是縮短藥物臨床試驗的研發時間，提早應用于無法繼續等待的急需患者。

1992 年，美國FDA 為解決未滿足的醫療需求首創了加速批準制度（Accelerated Approval），該制度允許使用合理的替代終點或中間臨床終點來預測試驗藥物的臨床療效，但由于這些藥物在臨床研究中尚未真正觀察到臨床獲益，通常會在藥品上市后，要求申請人完成確證性臨床試驗以證明其臨床獲益，保證公眾用藥安全、有效[1]。

2006 年，歐盟EMA 同樣為解決未滿足的醫療需求制定了附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation），允許基于不全面（相比于通常要求）但能夠初步證明藥物獲益大于風險的臨床試驗數據而獲得批準，上市后應通過完整的臨床試驗以證明藥物的安全有效[2]。

我國2019 年修訂的《藥品管理法》首次在法律層面提出附條件批準上市，2020 年7 月1 日實施的新版《藥品注冊管理辦法》界定了附條件批準上市的適用范圍與上市后繼續研究要求，標志著我國正式實施附條件批準上市制度，同年發布的《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》明確了附條件批準上市的技術要求。自實施附條件批準上市以來，諸如馬來酸吡咯替尼、澤布替尼、奧布替尼等多個原創新藥，特別是新型冠狀病毒疫苗的附條件批準上市，加快了一大批具有突出臨床價值的急需藥品上市進程，盡早滿足公眾用藥的迫切需求。但與歐美相比，我國附條件批準上市的審評實踐處于起步階段，為更好地開展附條件批準化藥的藥學審評，本文整理了歐美地區附條件批準上市藥品的法規與技術要求，梳理了歐美監管機構公開的附條件批準上市藥品審評信息，探討我國附條件批準上市化藥的藥學技術要求。

1 國內外附條件批準上市法規與藥學技術指南

1.1 美國加速批準制度（Accelerated Approval）

1992 年，FDA 啟動了加速批準制度，允許使用合理的預示患者獲益的替代終點為基礎給予新藥上市許可，申請人在藥品上市后應繼續完成確證性臨床試驗以證明其臨床獲益。

美國聯邦法規第21 章314 節Subpart H 規定了加速批準的適用范圍等；2014年5 月發布的重大情況下加速批準項目指南-化藥和生物制品（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics）中指出包括加速批準的界定條件、加速批準終點、批準依據等信息，但上述法規與技術指南均未提及加速批準上市需滿足的藥學研究要求[3]。

1.2 歐盟附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation）

歐盟2006 年發布的委員會507/2006 號條例[Commission Regulation（EC）No 507/2006]實施附條件批準上市程序（Conditional Marketing Authorisation），其中，對于授予附條件批準的藥品，不充分的臨床前或藥學研究數據僅在用于危害公眾健康的緊急情況的藥品才能被接受[2]。

歐盟關于實施委員會507/2006 號條例中符合No 726/2004 條例規定范圍內的人用藥附條件批準上市時的科學應用和必要的實踐安排技術指南[Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope ofRegulation (EC) No 726/2004]中，規定附條件批準上市藥品需提交完整的藥學研究數據；用于應急時，如藥學研究數據不完整，也可附條件批準上市，此種情形需個案評估，結合藥品的獲益-風險進行評價[4]。

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）于2019 年3 月發布的附條件批準上市指南（Guidance for UK Conditional Marketing Authorisation Applications）中明確參照歐盟委員會507/2006 號條例[Commission Regulation (EC) No 507/2006]的要求[5]，可見英國的附條件批準上市技術要求與歐盟一致。

1.3 我國附條件批準上市程序

原國家食品藥品監督管理總局于2016 年發布（現已廢止）的《食品藥品監管總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》中，提出對于治療嚴重危及生命的疾病且尚無有效治療手段、對解決臨床需求具有重大意義的新藥，若根據早期臨床試驗數據，可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢，允許在完成Ⅲ期確證性臨床試驗前有條件批準上市[6]。

2019 年修訂的《藥品管理法》第二十六條則首次在法律層面定義了附條件批準上市，即“對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的，可以附條件批準，并在藥品注冊證書中載明相關事項”[7]。

2020 年實施的《藥品注冊管理辦法》第六十三條規定了可以申請附條件批準上市的前提條件：（一）治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值的；（二）公共衛生方面急需的藥品，藥物臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的；（三）應對重大突發公共衛生事件急需的疫苗或者國家衛生健康委員會認定急需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的[8]。

國家藥品審評中心2020 年11 月19 日發布的《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》提出了附條件批準上市藥品的技術要求，對于藥學研究要求：“通常，附條件批準上市藥品的藥學、藥理毒理學要求與常規批準上市藥品相同；對于公共衛生方面急需的藥品或應對重大突發公共衛生事件的藥品，可根據具體情況，結合藥品的獲益-風險進行評價”[9]。

1.4 我國附條件批準藥學技術要求與歐美的比較

美國自1992 年實施加速批準上市制度，美國聯邦法規與技術指南對加速批準的適用范圍、批準程序與批準原則等要求予以明確，盡管未對藥學研究的程度提出要求，但美國《聯邦食品、藥品和化妝品法案》505（b）（1）對新藥生產與質量控制的規定以及FDA 完備的技術指南體系保證了上市新藥藥學研究的全面性。歐盟法規和指南中要求一般情況下附條件批準藥品應提供完整的藥學和臨床前研究資料；僅在緊急情況下，如無法提交完整的藥學和臨床前研究資料，經個案討論后，可能授予附條件批準。我國2019 年修訂的《藥品管理法》首次在法律層面提出附條件批準上市，2020 年實施的《藥品注冊管理辦法》界定了附條件批準上市的適用范圍與上市后繼續研究要求。《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》中明確提出了附條件批準藥學研究應達到的程度，與美國加速批準、歐盟附條件批準上市并無本質區別。

2 附條件批準上市藥品藥學審評分析

2.1 美國藥學審評信息

FDA 鼓勵申請人在藥物開發初期針對加速批準條件的潛在資格、擬定的替代終點或中間臨床終點、臨床試驗設計以及驗證試驗的計劃和進行方面與FDA進行溝通。尋求加速批準的申請人可能還需要盡快為藥物開發的藥學研究與生產、開發必要的輔助診斷等方面做出準備。

對于藥學方面，FDA 認為藥物一旦滿足加速批準的條件，申請人需要加快藥學方面的開發計劃，以適應臨床試驗的快速進展。申請人應當與FDA 針對加速批準藥物的生產和質量控制進行充分的溝通交流，確保藥學方面滿足批準上市的要求[10]。

FDA 公開了2000 年至2018 年加速批準上市的105 個藥品的審評與批準信息，部分藥品的批準信（Approval Letter）注明了需要在上市后繼續完善的藥學內容（詳見表1），大多集中在補充后續穩定性試驗數據等方面，還有一些藥品的處方工藝、雜質控制也需要繼續優化，但是均屬于質量提升的范疇。

圖片【網絡】藥品研發質量管理體系建立、實施及案例分享

通過調研FDA 公開的105 個加速批準上市藥品的審評文件[11]，發現在關鍵臨床前以及申報上市前的pre-NDA 溝通交流時，即針對起始物料的指定、質量標準的制定、穩定性試驗結果等重要藥學問題進行交流，明確了申報上市應滿足的藥學要求。FDA 在審評過程中發現的藥學主要缺陷包括起始物料的質量控制（部分藥品要求起始物料前移）、原料藥工藝過程控制不全面、有關物質與含量測定方法與限度、遺傳毒性雜質的研究與控制、穩定性數據不支持有效期、容器密封性與相容性研究等，FDA 均發出缺陷信（Information Request）要求申請人補充完善，使藥學研究具備批準上市的要求。

2.2 歐盟藥學審評信息

通過收集整理EMA 公開的2006 年至2016 年附條件批準上市的21 個化學藥品的公開審評信息，發現除依維莫司（Votubia®）、克唑替尼（Xalkori®）以外，其他藥品均無上市后的藥學研究要求。盡管依維莫司、克唑替尼的藥學研究存在一定的問題，但EMA 審評認為并不影響對產品獲益風險平衡的評估而批準附條件上市。下文分別以依維莫司、克唑替尼為例進行說明。

【網絡】藥品研發質量管理體系建立、實施及案例分享

Votubia®是依維莫司片劑，有2.5，5，10 mg 3 種規格，由諾華公司于2010年7 月通過集中審評程序提出上市許可申請[12]，申請適應證為治療與結節性硬化癥（TS）相關的室間隔膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA），EMA 審評認為該產品質量研究方面還需要重新評估原料藥的雜質限度，更新固體分散體的質量標準，但是這些問題不會影響現階段產品的獲益風險平衡。

Xalkori®是克唑替尼膠囊劑，有200 和250 mg 兩種規格，由輝瑞公司于2011年7 月通過集中審評程序提出上市許可申請，申請適應證為間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。EMA 審評認為，應當進一步收嚴克唑替尼原料藥的金屬鈀殘留限度，但考慮擬定的限度不會影響臨床獲益大于風險的評估結論，因此要求申請人在上市后繼續積累商業批次的金屬鈀的分析數據，嚴格制定鈀的限度[13]。

2.3 綜合分析

美國自1992 年實施加速批準上市，通過FDA 公開的最近20 年加速批準藥學審評信息，可以看出，美國FDA 對于影響藥品安全性的關鍵質量要素，如起始物料的指定與質控、工藝過程控制、有關物質與遺傳毒性雜質研究等需要在批準前完成，滿足批準上市的要求；因上市后還需要繼續完成臨床研究，對于穩定性數據更新、分析方法優化和限度制定等質量提升要求可在上市后繼續優化完善。與美國相比，歐盟附條件批準上市化藥的藥學研究基本全面，上市后需要繼續完善藥學研究的藥品相對較少，可能與歐盟對附條件批準上市的相關法規與指南要求有關，僅有個別藥品需要在上市后完善藥學研究，內容多為收緊雜質限度等，但整體上不會影響藥品的安全有效。

3 對我國附條件批準上市化藥藥學技術要求的思考

2018 年以來，我國已有多個全球原創新藥獲得附條件批準上市，為臨床治療提供了新的手段，更好地滿足了患者用藥可及性。隨著鼓勵創新與藥品審評審批制度改革的不斷深入，我國創新藥的申請量不斷呈攀升趨勢，相信未來會有一定數量的創新藥申請附條件批準上市。與歐美相比，我國實施附條件批準的時間較短，此類藥物的研發與技術審評都處于探索階段。與常規批準的新藥相比，附條件批準上市藥品的研發時間短，積累的研發、生產及質量控制數據有限，藥學審評面臨更嚴峻的挑戰。如何在保證附條件批準藥品盡早上市，更好地滿足臨床急需患者用藥可及性的同時，有效地開展藥學審評，確保藥品的質量可控，是我國藥品審評機構當前亟需解決的問題。歐美地區實施附條件批準/加速批準已經多年，吸收借鑒歐美監管機構的審評經驗，對我國開展附條件批準化藥藥學技術審評具有重要的現實意義。

質量可控是保證藥品安全有效的前提之一。從生產與質量控制的角度看，批準上市的藥品應當確保生產工藝可持續、穩定地生產質量均一的產品，因此附條件批準上市與常規批準上市的藥學的技術要求沒有根本區別，藥品的批準上市原則上不應附帶上市后的藥學研究要求，只有公共衛生方面急需的藥品或應對重大突發公共衛生事件藥品的藥學要求可根據實際情況結合獲益-風險進行評價。在法規與指南方面，我國附條件批準上市化藥藥學的要求與歐美基本相同，說明監管機構對于上市藥品的藥學要求是一致的；在技術要求方面，歐美附條件批準化藥的藥學研究較完整，上市后繼續完善的內容均不涉及重大的藥學研究缺陷。按照我國附條件批準藥物的技術要求，通過借鑒歐美附條件/加速批準上市藥品的審評經驗，結合國內近期附條件批準上市創新化藥的藥學審評實踐，對我國附條件批準化藥的藥學技術審評，本研究認為：（1）應當以現行的藥學技術要求為基礎，對于影響藥品有效性與安全性的關鍵藥學問題，如起始物料的指定與質控、處方與工藝過程控制、雜質研究與方法驗證、溶出度等方面均應滿足獲批上市的要求，可在上市后進行質量提升的內容不應對藥品的質量控制產生根本的影響；（2）加快國內藥學通用技術指南的起草與修訂，為附條件批準上市的藥學研究提供充足的技術保障，更好地服務藥學研究與技術審評工作；（3）加強附條件批準上市申請前以及審評過程的藥學溝通交流，針對重大的藥學研究內容進行充分的溝通交流，確保藥學研究滿足批準上市的要求。申請人也應當重視審評機構的溝通交流意見，確保滿足上市要求的重要藥學問題在批準前得以解決。

筆者在附條件批準上市化藥的藥學審評實踐中，發現絕大多數申報藥品在首輪審評的重大藥學研究問題較多，需要通過書面補充資料的形式提交充分的研究內容，在一定程度上增加了技術審評的周期，也推遲了藥品獲批上市的時間。結合歐美地區附條件批準/加速批準化藥的公開審評信息以及審評工作實踐，筆者認為對于我國附條件批準上市化藥藥學的具體技術要求，總體應符合我國已發布相關藥學指導原則的要求，重點應關注以下內容：

3.1 生產工藝的穩健可控

藥品的質量可控是保證其安全、有效的基礎，而藥品質量的穩定可控只有通過良好的生產工藝與過程控制來保證。要獲得良好的生產工藝與過程控制，需要通過系統而深入的工藝研究，建立一個能夠持續生產出預期質量的商業化生產工藝。審評工藝資料的目的，是為了確認擬上市藥品是如何生產并控制其質量的；申報工藝是否具備商業規模生產的合理性與可行性；通過對藥品生產工藝與過程控制信息，綜合評價藥品的質量控制體系是否能夠全面、有效地控制擬上市藥品的質量。

3.1.1 原料藥生產工藝

原料藥的合成路線應具有理論或試驗依據，商業化生產指定的起始物料應符合ICH Q11 的有關要求，對原料藥質量產生重大影響的工藝步驟應納入注冊工藝；根據起始物料生產商的制備工藝以及物料自身的穩定性，對起始物料的潛在雜質進行全面分析，優選對雜質分離與檢出能力強的方法，系統地考察起始物料雜質在原料藥生產工藝中的轉化與清除，根據生產工藝對雜質（包括轉化產物）的清除能力，結合中間體與原料藥的雜質控制，合理制定起始物料的雜質限度。

工藝開發階段應當對各反應步驟進行全面深入的研究，確定影響產品質量（如雜質、晶型、粒度等）的關鍵工藝要素（如物料配比、反應參數等），鼓勵通過DoE 設計等系統的研究加深對工藝的理解；伴隨工藝研究的進展與生產規模的放大，對工藝參數的控制范圍進行必要的調整優化，重點針對生產規模的放大可能引起關鍵步驟或關鍵工藝參數的調整進行針對性研究，確定影響關鍵質量屬性的工藝參數控制范圍，按照工藝驗證方案在商業化生產線上進行工藝驗證，進一步確認生產工藝的持續穩定。

3.1.2 制劑處方工藝

劑型的選擇應綜合考慮原料藥的理化性質與生物學特性、臨床適應證、用藥人群等因素。根據ICH Q8 對藥品的研發的要求，對于制劑的處方工藝研究，首先應明確目標藥品的質量概況（QTPP），基于劑型、規格、給藥途徑特征，確定影響目標藥品有效性與安全性的關鍵質量屬性（CQA，如有關物質、溶出度、含量均勻度等），結合劑型特點、原輔料理化性質對處方工藝進行研究，通過試驗研究確定對制劑質量起到關鍵作用的處方因素并加以控制，加深對影響藥品CQA 與穩定性的關鍵工藝參數的理解，確認影響產品質量的工藝參數及可接受的操作范圍，進行批量放大的質量風險分析，固定商業化生產的生產工藝。

3.2 質量研究與質量標準

質量標準的項目設置既要參考標準要素設置常規項目，也要充分考慮品種具體特點，制定針對性的質控項目，注重檢測項目的互補性、原料藥與制劑標準的關聯性。對影響安全有效性的質控項目研究要充分，隨著工藝開發過程的知識和數據的積累，對制備工藝以及降解途徑所涉及反應機制的深入理解，分析藥品可能存在的雜質概況，篩選驗證雜質分析方法對已知雜質、含適量雜質樣品（粗品/結晶母液、強制降解產物、原輔料相互作用產物等）的分離能力，選擇專屬性強、靈敏度高的方法，根據動物安全性試驗支持的雜質水平以及ICH Q3A/B 合理制定雜質控制限度，按照ICH M7 進行致突變雜質的控制；溶出度條件和限度應具備區分不同質量的能力，溶出曲線的對比符合《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》的要求，積累臨床前、臨床試驗以及商業規模生產的質量分析數據，根據不同階段制備樣品的研究數據不斷修訂完善質量標準，有效地控制產品的質量。

藥品自研發直至上市，與藥品有效性、安全性相關的重要質量屬性是否保持穩定，是評價藥品是否具備上市條件的重要考量。通過臨床批次與商業生產的處方工藝、生產規模、質量數據等比較，建立臨床批次與商業生產批次的質量聯接。由于創新藥的開發通常伴隨處方工藝、生產地址、質量標準、包裝材料等變更，需要充分評估變更對藥品重要質量屬性的影響并開展相應的橋接研究，全面對比變更前后的藥品質量，確保商業生產批次與臨床批次質量的一致性。

3.3 穩定性

穩定性試驗的最終目的是確定藥品的包裝材料、貯藏條件和有效期，試驗樣品要能夠代表商業化產品，試驗條件的設置符合ICH Q1 的要求，重點考察影響原料藥與制劑特性的關鍵質量屬性，分析方法應當經過驗證，關注加速與長期試驗過程中的關鍵項目變化趨勢，對于注射劑還要注意包裝材料成分在穩定性考察時間范圍內的遷移水平不得高于可接受的安全閾值，容器密封性應確保產品的無菌，保證上市藥品在擬定貯藏條件和有效期內的安全有效。

4 結語

我國自實施附條件批準上市制度至今，已有多個原創新藥獲得附條件批準上市。通過比較國內外附條件批準上市的法規與技術要求，可以看出我國附條件批準上市的藥學技術要求與美國加速批準、歐盟附條件批準上市并無本質區別。我國已加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），并于2021 年連任ICH 管理委員會成員，我國對創新藥的監管正逐步與國際接軌，急需加快藥學通用技術指南的起草與修訂，更好地支持附條件批準上市的藥學研究與技術審評。