2021年03月13日，CDE發(fā)布了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)比2018年07月11日發(fā)布的《新注冊(cè)分類皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見稿）》可以發(fā)現(xiàn)試行版刪除了征求意見稿中的附件內(nèi)容，即體外釋放試驗(yàn)、體外透皮試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容。只提出“體外釋放試驗(yàn)建議參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)與指導(dǎo)原則（見參考文獻(xiàn) 13、 15、 18、 21、 22、 23）開展相關(guān)研究工作。”

本文對(duì)體外釋放試驗(yàn)相關(guān)參考文獻(xiàn)中的內(nèi)容進(jìn)行整理如下。

一、體外釋放試驗(yàn)方法

1. 試驗(yàn)次數(shù)

*初始方法驗(yàn)證或證明其等效性12個(gè)樣品。常規(guī)釋放至少6個(gè)樣品

2. 試驗(yàn)時(shí)間

3. 試驗(yàn)條件

（說明：1. 阿昔洛韋個(gè)藥指南體外釋放試驗(yàn)環(huán)境控制：溫度21℃±2℃相對(duì)濕度50%±20%RH；2. 主要適用于擴(kuò)散池裝置）

3.1 裝置

*實(shí)驗(yàn)室需要鑒定安裝膜的孔口的擴(kuò)散面積、每個(gè)擴(kuò)散池接收室的體積

3.2 人工膜

*加樣前膜與受體介質(zhì)原位平衡至少30分鐘或與受體介質(zhì)預(yù)孵育

**盡量減少接收介質(zhì)的反向擴(kuò)散，避免藥品轉(zhuǎn)化

3.3 制劑用量

3.4 交替給藥

3.5 介質(zhì)溫度

3.6 釋放介質(zhì)

3.7 介質(zhì)用量

*漏槽條件：藥物接收介質(zhì)中達(dá)到的最大濃度不超過其在接收介質(zhì)中最大溶解度的30%。漏槽條件通常發(fā)生在至少是飽和體積3-10倍的介質(zhì)中。

3.8 轉(zhuǎn)速

3.9 取樣點(diǎn)

*應(yīng)在方法中指定時(shí)間±2分鐘的容差范圍內(nèi)完成取樣

3.10 補(bǔ)液

3.11 累積釋放量

4. 釋放試驗(yàn)方法驗(yàn)證

說明：EMA要求選擇最有區(qū)分力的測(cè)試條件

*釋放速率（斜率）與時(shí)間之間的線性關(guān)系

**制劑濃度與平均體外釋放試驗(yàn)釋放速率（斜率）之間的線性關(guān)系

***耐用性：如果所有體外釋放試驗(yàn)的平均斜率（在改變的條件下）是在體外釋放試驗(yàn)的精密度和重現(xiàn)性的平均斜率的±15%范圍內(nèi)，則可以認(rèn)為該體外釋放試驗(yàn)方法對(duì)試驗(yàn)方法的變化時(shí)耐受的。例如：

溫度的變化（相對(duì)于32℃±1℃的+1℃和-1℃）

劑量體積變化（劑量體積的±10%）

接收液的變化（組成和/或pH值變化）

混合速率變化（攪拌速度的差異或不攪拌）

****處方濃度與藥物釋放速率的線性關(guān)系

*****項(xiàng)目同F(xiàn)DA，未提供具體參數(shù)

5. 數(shù)據(jù)分析

6. 資料撰寫

二、參考文獻(xiàn)

說明：參考文獻(xiàn)[22][13][15][21]編號(hào)按照文獻(xiàn)[1]中參考文獻(xiàn)編號(hào)整理

[1] CDE, 皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

[22]PMDA, 局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドラインについて。2010 年 11 月

[13] USP42,General Chapters <1724>: Semisolid drug products-performance tests

[15] FDA,Draft Guidance on Acyclovir, December 2016

[21] EMA,CHMP: Draft guideline on quality and equivalence of topical products. December2018