藥品研發過程中，合成路徑上的中間體質量研究是一個非常重要的環節，但是目前業內對于中間體的質量控制最常見的做法就是用面積歸一法定一個純度檢查，這樣的做法的結果是經常出現 API 成品熾灼殘渣、殘留溶劑、鈀（假如用到）等超標。這其實是表明我們對整個合成路徑的質量研究是有欠缺的，未能達到中間體質量控制的目的。

中間體質量標準的制定目的

制定中間體的質量標準的目的是按照既定的工藝如果每個中間體都符合質量標準，應能生產出符合規范要求的API。這就要求對API的質量風險進行全面的評估，如性狀、有關物質、異構體、殘留溶劑、基因毒性雜質、金屬離子、熾灼殘渣、重金屬、水分、晶型、粒徑等方面進行全面的風險評估，找到工藝過程中對這些質量產生風險的源頭。

應找出API的質量風險在工藝過程中的關鍵控制點，并制定相應的控制策。如API的熾灼殘渣項，工藝中用到了無機鹽，就應該評估工藝過程中除鹽步驟的合理性和有效性，以確保API熾灼殘渣的限度符合規定。中間體只用面積歸一法檢查純度，只是控制了有關物質的風險，這是遠遠不夠的，其他如無機鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質等風險都是處于沒有被控制的狀態，API在這些指標上是否合格，就只能看運氣了。下文詳細論述應該如何研究中間體需要控制的項目。

研究項目

應根據合成工藝，結合雜質控制策略與對質量風險的認識，綜合評估需要在中間體質量標準中定入的檢測項目。

1.合成工藝

應根據合成工藝評估需要制定的檢測項，例如鈀碳是合成中常用的一種催化劑，我們需要評估鈀在API中的殘留，如果只在API中檢測鈀，則其合格與否存在相當大的風險。用到鈀碳還原，在工藝過程中就應該會有除鈀的策略，應該研究該策略是否有效，可以在工藝優化階段甚至到中試階段期間研究某一個中間體的鈀的殘留量，以確保成品中鈀不超過規定的限度。在有充分的數據支持除鈀策略有效之后，可以不再檢測中間體的鈀的殘留量，即申報資料中的中間體質量標準無需加入鈀的檢查。

2. 雜質控制策略

該段所述“雜質”為廣義上的雜質，即除API之外的在原料藥成品中存在的所有組分均為雜質，包括有關物質、異構體、無機鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質、金屬催化劑、水分等等。合成工藝過程中的雜質控制策略不只是有關物質的控制策略，而是所有雜質的控制策略。中間體的質量標準可以幫助完善全部的雜質控制策略的研究內容。如工藝過程中用到的有機溶劑，應該制定一個有效的殘留溶劑的控制策略，如果對工藝過程中該策略是否有效沒有充分的把握，可以在中間體研究某些溶劑的殘留量，以確保成品的溶劑殘留限度符合規定。同上文的鈀的研究，如果確認殘留溶劑控制策略有效，中間體的質量標準可以刪除相應的檢查項。

3.對質量風險的認識

雜質控制策略是否有效，并不一定非要用檢測的方法來確認，應該是根據該雜質對成品質量風險的等級進行判斷。以基因毒性雜質的控制為例，如用到了乙酰氯，該化合物性質特別活潑，如果工藝中有水洗或者成鹽等過程，其在API中存在的風險極低，就沒有研究它的必要。可以根據化學性質和具體工藝說明控制的有效性與合理性。

同起始物料的質量研究過程，中間體的質量研究過程也是一個風險管理的過程，是一個動態的過程。如上文提到的鈀和殘留溶劑在中間體中的研究，在工藝的初期，我們認為成品超標的風險很高，但隨著工藝優化的進行和多批次的數據分析，相應雜質控制策略被證實有效，成品超標的風險變為很低，則中間體的質量標準可以刪除相應檢查項。也有可能發現之前未意識到的高風險因素，例如之前沒意識到某一步反應會有手性中心的構型變化，然后相應中間體質量標準中加入異構體檢查項。

分項細述

1. 性狀

外觀可以初步確定產品的性質，需要制定。溶解性、熔點、比旋等其他物理化學參數一般情況下不需研究，特殊情況根據上文的四個方面綜合判斷。

2.有關物質

這個檢測項一般都需要制定，這里值得討論的是怎么控制有關物質。如果按照API的控制方法，則數據處理與方法驗證工作增加了許多工作量。個人認為，中間體的有關物質可以用面積歸一法檢測，只要有相應的研究數據支持即可。詳細內容見下文的限度制定。

3.異構體

如果起始物料制定了異構體檢測項，工藝過程中不會發生手性中心的構型變化，可以不制定該檢查項。只需在合成工藝的關鍵步驟控制異構體，如會發生構型變化的那一步反應。

4.殘留溶劑

工藝路線用到的有機溶劑，需評估對API的影響，詳細內容見上文“雜質控制策略”。

5.無機鹽

有必要的情況下（見上文“對API的影響”）應研究中間體中無機鹽的含量，具體做法是可以制定熾灼殘渣檢測項，也可以制定具體的離子的限度檢查，例如工藝中用到硫酸鹽，則檢測硫酸鹽限度。例如纈沙坦鈉，成品中不能用熾灼殘渣來評估無機鹽的殘留量，那么可以在成鹽之前的中間體檢測熾灼殘渣，以證明成品中的無機鹽符合規范的要求。

6.基因毒性雜質

合成過程中用到的或產生的疑似基因毒性雜質的殘留，如果根據化學性質和合成工藝可以判斷風險極低，可以不定入檢測項；否則應根據相應指導原則研究（如《ICHM7》）在API中的殘留，可以在某個中間體中研究其是否符合規范的限度要求，如不符合，應結合工藝優化過程研究并確定一個API合格的中間體允許的限度值。

7.其他

如粒徑、晶型、含量等檢測項目，應根據上文的思路確定是否需要定入質量標準。需要明確的是，哪些特殊指標需要被關注，應該是由合成的同事基于對合成工藝的了解提出。