在最近的幾十年里，人們對影響溶液型計量吸入器（MDI）性能的各種因素的理解取得了很大的進展。本文中，David Lewis博士主要探討了可用于指導裝置和配方加工的數學工具。

MDI是一種廣泛使用的肺部給藥技術，由于其結構緊湊、使用方法相對容易和成本低廉而倍受醫療專業人士和患者的青睞。MDI可以被配制成懸浮液或溶液產品，盡管后者的配方更簡單，但前者的使用更為廣泛。在懸浮液MDI中，活性藥物成分（API）會懸浮于形成的氣霧液滴中，因此所輸送API顆粒的大小與液滴的大小并不一定有直接聯系。相反，在溶液MDI中，API能完全均勻地溶解于形成的氣霧液滴中，這使得給藥過程更具預見性，并使得此類產品在其生命周期內的給藥計量能達到高度一致。

上世紀90年代，在MDI中充當推進劑的氯氟烴（CFCs）被逐步淘汰，而其替代品氫氟烷烴（HFA）的出現使溶液型MDI重獲關注，并帶動了與這類技術相關的知識發展。因此，我們現在擁有了對以乙醇和HFA為基礎的MDI實現性能匹配，和（或）對具有明確性能特點的新產品實行可靠并快速發展的半經驗設計方程式。對于溶液型MDI，這包括其給藥效率可通過細顆粒比率（FPF）和（或）細顆粒劑量（FPD）以及空氣動力學顆粒粒徑分布（APSD）等指標加以量化。

在本文中，我們研究了能影響MDI性能的各種特性和經驗方程式，這些經驗方程式能通過有效處理裝置幾何形狀和配方組成，從而滿足明確的給藥目標。本文通過異丙托溴銨（IpBr）配方的實例數據，闡明了這些關系的應用。而預測和調節性能的能力，即可以對開發針對特定疾病的溶液型MDI提供極大的方便，同時又能對進一步提高臨床成果，例如改善病人的接受度和使用舒適度提供專注于持續推進技術的戰略。

開發溶液型MDI–逐步實施法

溶解度表征

創建最佳溶液型MDI配方，其基本輔助條件首先是測量API在配方核心成分即推進劑（通常為HFA）和共溶劑（通常為酒精）中的溶解度。這些數據為有效控制配方的組成，特別是確定MDI的載藥潛力提供了基礎。而最大限度地提高載藥量，往往被視為一項重要目標，因為它能減少產生藥效所需的劑量，從而減輕給藥需求。

圖1顯示了在HFA、乙醇和水系統中，IpBr（0.037 w/w溶液，測定溫度4°C）的溶解度數據實例。在該項研究中，水主要用于考察對生產、儲存或使用過程中發生無意進水造成的藥物溶解度的容差。研究結果劃定了一個清晰的范圍，在此范圍內可以獲得均勻的溶液，并且，只要控制配方中的含水量，就可以實現預期的溶解度。

顆粒粒徑分布（PSD）動態分析/發展

雖然配方的組成取決于溶解度，但同樣要受到有效臨床給藥劑量里可吸入顆粒大小的限制。對配方原子霧化背后的過程，即分散、蒸發溶液、留下殘余藥物顆粒進行表征，是十分困難的。然而，為了理解所給送藥物顆粒大?。ǔ跏碱w粒大小）與初始液滴大小之間的聯系，人們花費了大量精力。表1匯總了一個霧化液滴轉變為殘余顆粒所涉及的各個步驟，突出了配方中的各種成分在每一點所對應的特性。

在羽流發展的閃蒸和蒸發階段，羽流內每一滴液滴的直徑（或體積）都會下降到最終的殘余值。研究表明，該值與裝置的特性無關[ 1 ]，而是完全由該配方中的不揮發性成分（NVC）決定。這意味著，對于任何給定的推進劑，都可以利用經驗方程式來預測MDI所產生顆粒的空氣動力質量中值直徑（MMAD）。而針對HFA 134a和HFA 227ea配方中的這些關系可用以下方程式表達；請參考文獻[ 1 ]以了解方程式推導的進一步細節。

         MMAD134a = 2.31· (%w/w NVC)? 方程 1

        MMAD227ea = 3.26· (%w/wNVC)? 方程 2

量化給藥效率–FPD和FPF

給送藥物的APSD對于確定MDI性能十分重要，因為它會影響顆粒在肺部的沉積行為，從而影響藥物抵達肺部目標的能力。潛在的MDI藥物給送性能或許能通過FPD指標—即空氣動力學顆粒粒經≤5µM的給藥劑量（質量）—以及出閥FPF（FPD與出閥劑量的比率）來表征。如果設備在氣霧分散性能方面的效率欠佳，那么高計量的劑量就不一定會對應高的FPD。

        FPF = 2.1 x 10-5 a-1.5 v-0.25 C134a3 方程 3

方程3 [ 1 ]描述了產品的出閥FPF與致動器出口孔直徑（a，以毫米表示），計量容積（v，在μl表示），以及配方即推進劑濃度（HFA-134a–C，w/w）等關鍵特性的關系。這一結果是建立在廣泛實驗的基礎上。這些實驗通過利用安德森多級撞擊器（ACI）來確定APSD和FPF，從而對各種MDI產品的給藥性能進行了表征（參見圖2的實例數據）。

對配方-裝置的綜合測試覆蓋了以下變量：API（實體和劑量）、HFA 134a成分、非揮發性添加劑、乙醇含量，以及致動器直徑和計量閥容量。這表明導出的方程可適用于絕大多數溶液型MDI產品。

研究實例

預測IpBr溶液的MDI性能

為了闡明并檢驗開發的設計方程式的有效性，它們被用來預測IpBr配方/產品的性能。參照圖1中給出的溶解度信息，含有13％w / w乙醇和1％w / w甘油（作為非揮發性添加劑，參見等式1）的基于HFA-134a的溶液被配制并用于測試。表2顯示了標準配方劑量分別為20µg、40µg、80 g和160 µg所產生的實驗結果，給送裝置安裝了0.30mm致動器（Bespak BK630）。對應每一種劑量，通過多級撞擊測量得到FPD、FPF和MMAD實驗值，與由方程1和方程3得到的預測值相對照。結果表明，實驗值與預測值之間具有很高的一致性。

有了這些方程式，優化產品以滿足臨床目標和（或）提高成本效益就變得更為容易，只需進行桌面推演，不必針對某個課題反復試驗與研究。圖2顯示了改變致動器孔徑（使用四種不同孔徑：0.22mm、0.30mm、0.33mm和0.42mm）對FPD的影響。與之前的實驗類似，FPD、FPF和MMAD的計算值與實驗觀測值的對比接近一致，并且FPD值隨致動器孔徑的增大而減小。

這些結果顯示了如何根據單一封裝的配方產生替代的FPD值，以實現最具成本效益的臨床有效劑量的解決方案。例如，如果我們采用30%的FPF，那么為了實現約75µg的FPD，我們既可采用0.30mm標準致動器給送260µg的計量劑量，也可采用更小的劑量，如160µg配合較小的0.22mm致動器孔徑，這取決于哪一種總體方案在臨床上最有效、最安全和最經濟。

進步中的平臺

除了能更快開發產品和更加優化成本，對由前述設計程序所包含的MDI特性的深層理解，也為改善病患的MDI使用體驗提供了一個可靠的基礎。像是對于減少不希望的口咽藥物沉積， 既可以通過附加裝置，例如腔體狀儲霧罐和單向閥儲霧罐；也可以通過精心的配方和裝置設計，使藥物給送集中于預定的靶區。

例如，方程式3表明，將助溶劑含量減至5% w/w以下，HFA成分推高至 95%以上，可使出閥FPF超過70%。雖然隨著助溶劑濃度的降低，需減少載藥量來確保溶解度， 但潛在的好處是可利用傳統的硬件設備來實現高效給藥。這種做法通過在普米克令舒 （一種提供API布地奈德的基于CFC懸浮液的產品）的配方改革時的選項考量來舉例說明。該產品50µg計量劑量可提供8µgFPD（FPF = 17%）。而在低乙醇濃度下，基于HFA 134a的替代產品可提供82%的FPF，從而能通過11µg的計量劑量提供9µg的FPD。這顯然是一個更有吸引力的藥物使用方案，可大幅減少口咽藥物沉積，增強了對病人的吸引力。這種性能無需等待實現裝置技術上的進步，只要利用現有知識和硬件性能，就能很容易地實現。

總結

要想充分利用一種技術的全部潛力，首先是要全面了解它的工作原理。本文介紹的經驗方程式能通過設備幾何構造和配方的組成來預測MMAD和出閥FPF， 從而證明了其對溶液型MDI的性能的了解要優于其它任何口腔吸入式產品。同時，這些方程式能讓產品開發人員操縱有關特性，如致動器孔徑、NVC和助溶劑含量，以控制藥物給送效率。這種相關性能夠支持產品的配方改革和開發，從而帶來更優的成本效益、更高的患者接受度、更低的口咽沉積，并實現更體貼、更溫和的藥物給送。