對于多晶型藥物而言，其不同的固態形式表現出不同的物理化學性質，如溶解度、熔點、密度、硬度、顆粒形態，化學反應性和穩定性。特別是對難溶性藥物來說，不同晶型的轉變會強烈影響其在體內的溶解和吸收，進而影響藥物的生物利用度、療效以及產生副作用。

多晶型藥物

藥物多晶型研究涉及內容廣，從晶型形成理論可知引起藥物晶型轉變的因素來源于生產、儲存、運輸等環節。因此，為了保障藥物產品質量，制備出穩定的制劑產品，需要通過一系列必要的檢測手段對晶型進行定性、定量分析，對每一個階段藥物的固態性質進行把控。實驗表明，可能導致多晶型藥物發生固態改變的生產過程及因素有：

由圖可見，藥物的制作過程很容易導致晶型轉變，特別是當亞穩態的晶型作為主藥的時候。在制劑的整個制備流程中，藥物晶型在受到溶劑、溫度、濕度、壓力、研磨、輔料等影響時，很容易發生藥物晶型的轉變。如濕法制粒過程中，藥物在加入粘合劑的過程中可能會溶解，在干燥過程中，又可能析出，析出的晶型可能與起始原晶型不同。栓劑和混懸劑的制作容易產生水合物。早期的醋酸可的松混懸劑容易析出大顆粒晶體，導致堵塞注射針孔，溶液劑的磺胺類滴眼液也曾被發現析出顆粒。

過程分析技術（PAT）

晶型研究必須要明確的是：藥品晶型的開發與其相應的劑型設計，以及合理給藥途徑是一個密不可分的整體。新晶型開發的最終目的是能夠將其用于一個可以安全生產以及最終給藥的穩定劑型。這其中，最佳的劑型設計，輔料的正確選擇，生產方式的制定，與溶出試驗的監控都是一套完整的流線。而拉曼光譜是唯一一個能夠從藥品分子的層次，適用于上述整個流程中每一環節的藥品晶型實時監測的儀器。更為重要的是，拉曼是最有潛力的在線檢測工具之一（Process Analytical Tools, PAT）。

2004年，美國FDA明確提出了在線監測儀器（PAT）的使用指南。PAT的提出，為生產過程的在線監測指明了一條更清晰的科學通道。

PAT的本質不僅是一種生產過程的質量檢測，更重要的是利用系統的方法來深入理解、設計、分析和控制生產過程，從而達到所預定的產品質量。除了使用新型的在線檢測技術，PAT的基本指導原則是‘產品質量是不能依賴于測試的，而是必須通過科學設計與建造植入產品的’。

針對預期的產品質量，科學的設計，全面的評估材料和工藝，從而達到對產品和相關工藝的深入了解。這種嚴謹計劃性的方法即為質量源于設計（QbD），PAT是實現QbD的關鍵手段之一。此外，QbD和PAT提供了質量控制和過程輸出的新途徑，也提供了直接預測過程輸出和產品質量的新機會。 

FDA關于PAT理念的一個重要方面是，在生產過程中的每個階段都應監測并了解，以便使得最終產品不僅第一次是正確的，而且每一次都是正確的。在實踐中，這一理念的實施需要一系列能夠在整個生產制作過程的分析工具：at-line （生產線邊）, on-line （生產線上）and in-line （生產線內部）。

In-line生產線內部：the sample is not removed from the process stream

On-line生產線上: pick up sample, analyze (fast) and return sample to the process stream

At-line生產線邊: like on line, but more time consuming analysis

Off-line 生產線外:  remove sample from process area

藥品晶型在線實時監測

傳統Off-line的檢測工具，最大的缺陷是，無論最終產品的分析如何準確，對于藥廠的現實是，如果在生產過程藥品已經發生了晶型的轉變，生產過程所消耗的時間、材料、勞力，都已經浪費。因此，離線分析對于產品質量檢測結果的滯后性是普遍的難題，生產過程中的實時分析無疑提供了一個最佳的答案。

在線監測儀器（PAT），能夠及時產生詳細、有意義的檢測結果，這些結果可同時被反饋到過程的控制臺，以確保最終產品的質量始終被很好的掌控。拉曼作為最有前景的在線檢測工具和控制工具之一，其優勢如下：

  ◆可在線監測藥品在生產過程中的晶型變化

  ◆信息反饋及時、信息量大且完整

  ◆可遠距離、自動測量

  ◆樣品不用處理，可直接通過裝樣瓶測量

  ◆對樣品沒有任何損傷

  ◆可測量各種形式的樣品：液體、半固體、固體、膏狀體等

  ◆操作簡單、測量快速

在制藥行業，PAT越來越多地應用于關鍵過程屬性的實時監測和無損測量，PAT的應用能實時的測量關鍵質量、過程中的物料和最終產品的質量，降低了結晶工藝中不需要的晶型出現的幾率。拉曼光譜在結晶過程中多晶型溶解度的測量、多晶型成核以及多晶型轉晶方面同樣有諸多應用，通過PAT技術，可以進一步理解結晶過程機理，進而有助于指導工業結晶過程的開發、優化、設計和放大。

嚴格監控結晶過程對于理解晶型結晶條件，建立一個穩定的結晶系統非常重要。藥物結晶時可能會形成多種不同的晶型，這些晶型也可能隨著結晶的進展發生相互轉變。通過拉曼技術，可以簡單輕松地實現對于不同晶型形成過程的實時監測。

如果沒有高質量的數據，PAT 就沒有什么價值。利用上述的拉曼光譜檢測優勢，配合現代化的多因素數據處理，進行拉曼信息分析，可為制藥工業及科研機構提供更深入的生產過程理解，顯著提高藥物生產效率，幫助研究人員最終實現晶體產品質量源于設計（QbD）的目標。

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