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單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

嘉峪檢測網(wǎng)        2021-06-28 21:26

紫杉醇及紫杉醇注射液為例,根據(jù)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》,并參考《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》,探討單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制研究要點(diǎn):(1)不同來源(例如天然來源分離、半合成、發(fā)酵)單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)可能存在差異;(2)不同來源單一成分新藥原料藥與制劑的有關(guān)物質(zhì)控制側(cè)重點(diǎn)有所不同,新藥制劑的有關(guān)物質(zhì)側(cè)重于對降解產(chǎn)物制定限度;(3)4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關(guān)物質(zhì)的控制上有所區(qū)別;(4)4國藥典或相關(guān)指導(dǎo)原則對有關(guān)物質(zhì)限度的要求基本一致;(5)通過中藥注冊分類途徑申報(bào)的,從天然來源分離得到的單一成分藥物及制劑需參照中國《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求進(jìn)行研究和控制。

 

單一成分藥物,即藥物的活性成分是單個(gè)化合物,可能來源于不同的制備工藝——天然來源分離制備、半合成制備、發(fā)酵制備。有機(jī)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。不同的制備工藝可能產(chǎn)生不同的有關(guān)物質(zhì)種類及數(shù)量。天然來源分離得到的單一成分藥物的申報(bào)途徑可以是化學(xué)藥或中藥。基于“以患者為中心”的藥物研發(fā)理念,需堅(jiān)守底線,確保藥物的安全性,無論按哪一種途徑申報(bào),對天然來源分離得到的單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制的研究關(guān)注點(diǎn)應(yīng)保持一致。

 

本文就來源于不同制備工藝(天然來源分離、半合成、發(fā)酵)的單一成分藥物——紫杉醇及其注射劑的《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》4國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比分析,旨在了解:(1)不同來源單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)是否存在差異;(2)不同來源單一成分藥物與制劑的有關(guān)物質(zhì)控制的異同點(diǎn);(3)4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關(guān)物質(zhì)控制上的區(qū)別;(4)4國藥典或指導(dǎo)原則對有關(guān)物質(zhì)限度要求的區(qū)別;(5)天然來源分離制備所得單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)研究要求。

 

1、有關(guān)物質(zhì)的相關(guān)概念

 

不同來源的單一成分藥物的雜質(zhì)(impurity)中,一般包含一些有機(jī)雜質(zhì),又稱為有關(guān)物質(zhì)(relatedsubstances)。藥物的有關(guān)物質(zhì)中,與藥物共存的異構(gòu)體和抗生素多組分可稱為共存物質(zhì)或伴隨成分(concomitant components)。從雜質(zhì)的安全性角度進(jìn)行劃分,無明顯不良生物活性的物質(zhì)可稱為普通雜質(zhì)(ordinary impurities),具有明顯不良生物活性的物質(zhì)稱為有毒雜質(zhì)。

 

1.1有關(guān)物質(zhì)

 

中國《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]對有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)的概念進(jìn)行了解釋。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等,可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系,故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。

 

1.2雜質(zhì)

 

《美國藥典》(USP)43-NF38“1086原料藥和藥品中的雜質(zhì)”[2]對雜質(zhì)的概念進(jìn)行了解釋。雜質(zhì)是指原料藥中非原料藥化學(xué)實(shí)體的任何成分和(或)制劑中非配方成分的任何成分。

按雜質(zhì)的理化性質(zhì)劃分,可分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑等,可以理解為雜質(zhì)的概念中包含有關(guān)物質(zhì)。

 

1.3普通雜質(zhì)

 

USP43-NF38“466普通雜質(zhì)”[3]對普通雜質(zhì)的概念進(jìn)行了解釋。普通雜質(zhì)是指原料藥和(或)制劑中無明顯不良生物活性的物質(zhì)。除非藥物專論中另有規(guī)定,否則普通雜質(zhì)總量不得超過2.0%。如果某一藥物專論對伴隨成分和(或)特定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物設(shè)定了限制,則這些成分不包括在普通雜質(zhì)中。

 

根據(jù)USP43-NF38對普通雜質(zhì)的定義可知,普通雜質(zhì)的總量一般不得超過2.0%,且可根據(jù)藥物雜質(zhì)的具體情況再進(jìn)行調(diào)整。

 

1.4共存物質(zhì)或伴隨成分

 

《中國藥典》2020年版四部“9102藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則”[4]對共存物質(zhì)的概念進(jìn)行了解釋。共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目,作為共存物質(zhì),必要時(shí)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例,以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí),該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。

 

USP43-NF38“466普通雜質(zhì)”對伴隨成分的概念進(jìn)行了解釋。伴隨成分是指原料藥的特征性成分,這些成分通常不被視為雜質(zhì)。伴隨成分的例子是立體和旋光異構(gòu)體(或外消旋物)和抗生素的混合物。具有明顯不良生物活性的有毒雜質(zhì)不被視為伴隨成分。

 

由上可知,共存物質(zhì)又可稱為伴隨成分,其對應(yīng)的概念較小,例如藥物共存的異構(gòu)體和抗生素多組分。值得關(guān)注的是,對于天然來源分離制備所得單一成分藥物,其有關(guān)物質(zhì)中未必含有共存物質(zhì)/伴隨成分,需加強(qiáng)對有關(guān)物質(zhì)的研究控制。

 

2、藥物有關(guān)物質(zhì)研究要點(diǎn)

 

根據(jù)中國《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[1],建議關(guān)注以下3個(gè)方面。

 

2.1藥物有關(guān)物質(zhì)研究的基本原則

 

在藥物有關(guān)物質(zhì)的研究中,應(yīng)遵循的基本原則:按《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》要求控制每個(gè)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)的限度。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制,必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。單一的對映體藥物,其對映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制。允許含一定量無害或低毒的共存物,但對有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。盡管直接用分離純化的雜質(zhì)進(jìn)行安全性研究比較合適,但也可采用含有雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行研究。

 

2.2創(chuàng)新藥物有關(guān)物質(zhì)的限度制定具一定靈活性

 

由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中,需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗(yàn)證該藥品的安全有效性,而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類與數(shù)量的雜質(zhì),所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用,即使有些雜質(zhì)的含量超出了《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1、2的質(zhì)控限度,仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)通過了安全性的驗(yàn)證。在此前提之下,如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi),那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。在特殊情況下,應(yīng)具體問題具體分析,在保證安全的前提下,可以與《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》附件1、2中雜質(zhì)的限度不一致,并同時(shí)提供修改限度的充分理由。

 

2.3新藥制劑中有關(guān)物質(zhì)的研究思路

 

除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制,且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì),制劑中一般不再控制。

 

3、4國藥典收錄的紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

 

在《中國藥典》2020年版[5]、《美國藥典》USP43-NF38[6]、《歐洲藥典》10.2[7]、《英國藥典》BP2020[8]中,均收錄了紫杉醇原料藥,本文就以紫杉醇原料藥為例,比較4國藥典中有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制的要求。

 

3.1、4國藥典收錄的紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)比較

 

將4國藥典收錄的紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)進(jìn)行比較,見表1。可知:(1)《中國藥典》紫杉醇的含量限度較美國、歐洲、英國藥典范圍更窄,水分或干燥失重的限度更低;(2)《中國藥典》紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包含HPLC鑒別、溶液的澄清度與顏色、殘留溶劑檢測項(xiàng),而這3項(xiàng)均未列入美、歐、英藥典標(biāo)準(zhǔn);(3)微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、熾灼殘?jiān)鼨z測項(xiàng)未列入我國藥典紫杉醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

 

3.2《美國藥典》收錄的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)限度

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)限度可知,對于3種來源的紫杉醇,有對應(yīng)的3套有關(guān)物質(zhì)限度:(1)天然來源分離制備的紫杉醇,已鑒定雜質(zhì)為10個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.5%;(2)半合成制備的紫杉醇,已鑒定雜質(zhì)為13個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.7%;(3)植物細(xì)胞發(fā)酵制備的紫杉醇,已鑒定雜質(zhì)為8個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.5%。見表2。

 

單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

 

其中天然來源分離和半合成制備的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)中,有4個(gè)雜質(zhì)(漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉醇、7-表紫杉醇、10-脫乙酰基-7-紫杉醇)成分一致,限度略有區(qū)別;天然來源分離和發(fā)酵制備的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)中,有2個(gè)雜質(zhì)(7-表紫杉醇、三尖杉寧堿)成分一致,限度略有區(qū)別;3種來源的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)中,有1個(gè)雜質(zhì)(7-表紫杉醇)成分一致,限度略有區(qū)別。

 

《美國藥典》收錄的3種來源的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)中,其他單個(gè)雜質(zhì)(未鑒定雜質(zhì))限度均為0.1%,總雜質(zhì)限度均為2.0%,且對于超過0.1%的單個(gè)雜質(zhì)均進(jìn)行了鑒定。3種來源的紫杉醇在有關(guān)物質(zhì)的控制上有一定區(qū)別,3種制備工藝所得的相同的有關(guān)物質(zhì)較少,提示需注意不同來源單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)研究,按《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的質(zhì)控要求,對已鑒定和未鑒定有關(guān)物質(zhì)制定限度。

 

3.3《歐洲藥典》/《英國藥典》收錄紫杉醇有關(guān)物質(zhì)限度

 

《歐洲藥典》/《英國藥典》收錄的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)限度可知,對于3種來源的紫杉醇有對應(yīng)的2套有關(guān)物質(zhì)限度:(1)天然來源分離制備及發(fā)酵制備的紫杉醇,已鑒定雜質(zhì)為10個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.5%;(2)半合成制備的紫杉醇,已鑒定雜質(zhì)為9個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.7%。見表3[標(biāo)*者為對照溶液(d)獲得的色譜圖中主峰面積的比值,未標(biāo)*的均為對照溶液(a)獲得的色譜圖中主峰面積的比值]。

 

歐洲藥典/英國藥典收錄的3種來源的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)中,有2個(gè)雜質(zhì)(7-表紫杉醇、雜質(zhì)A)成分一致,限度略有區(qū)別。其他單個(gè)雜質(zhì)(未鑒定雜質(zhì))限度均為0.1%,總雜質(zhì)限度為1.5%、1.2%,忽略限度均為0.05%,且對于超過0.1%的單個(gè)雜質(zhì)均進(jìn)行了鑒定。3種來源的紫杉醇在有關(guān)物質(zhì)的控制上有一定區(qū)別,天然來源分離和發(fā)酵制備所得紫杉醇的有關(guān)物質(zhì)限度一致,而半合成制備所得紫杉醇的有關(guān)物質(zhì)限度則單獨(dú)制定。

 

3.4《中國藥典》收錄的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)限度

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇來源有2種,即天然提取或半合成制備。對于這2種來源的紫杉醇,有對應(yīng)的一套有關(guān)物質(zhì)限度:三尖杉寧堿不得超過0.5%;其他單個(gè)雜質(zhì)不得過0.5%;總雜質(zhì)不得超過1.5%。已鑒定并制定限度的雜質(zhì)為1個(gè)(三尖杉寧堿),另有限度大于0.1%的單個(gè)雜質(zhì)未進(jìn)行鑒定,但控制了未鑒定的雜質(zhì)限度為0.5%。

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇來源有2種,即天然提取或半合成制備。對于這2種來源的紫杉醇,有對應(yīng)的一套有關(guān)物質(zhì)限度:三尖杉寧堿不得超過0.5%;其他單個(gè)雜質(zhì)不得過0.5%;總雜質(zhì)不得超過1.5%。已鑒定并制定限度的雜質(zhì)為1個(gè)(三尖杉寧堿),另有限度大于0.1%的單個(gè)雜質(zhì)未進(jìn)行鑒定,但控制了未鑒定的雜質(zhì)限度為0.5%。

 

4、《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

 

在4國中,紫杉醇注射液僅收錄于《中國藥典》[5]、《美國藥典》[9]。

 

4.1紫杉醇注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)比較

 

將《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)進(jìn)行比較,可知(1)《中國藥典》紫杉醇注射液的pH值范圍限定更精確;(2)《中國藥典》紫杉醇注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有水分檢測項(xiàng),而該項(xiàng)未列入美國藥典的紫杉醇注射液標(biāo)準(zhǔn)。見表4。

 

單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

 

4.2《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關(guān)物質(zhì)限度比較

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液降解產(chǎn)物限度可知,對于3種來源的紫杉醇原料藥,其制劑共用一套降解產(chǎn)物限度:已鑒定雜質(zhì)為5個(gè),每個(gè)雜質(zhì)的限度最多不超過0.8%。其中4個(gè)雜質(zhì)(漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉醇、7-表紫杉醇、10-脫乙酰基-7-紫杉醇)為天然來源分離和半合成制備的紫杉醇原料藥有關(guān)物質(zhì)成分,4個(gè)成分在紫杉醇注射液中的限度略高于在紫杉醇原料藥中的限度。其他單個(gè)降解產(chǎn)物(未鑒定雜質(zhì))限度均為0.1%,總雜質(zhì)限度為2.0%,且對于超過0.1%的單個(gè)降解產(chǎn)物均進(jìn)行了鑒定。見表5。

單一成分藥物有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制研究要點(diǎn)

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關(guān)物質(zhì)限度可知,對于2種來源的紫杉醇原料藥,其制劑共用一套降解產(chǎn)物限度:三尖杉寧堿不得超過0.5%;其他單個(gè)雜質(zhì)不得超過0.5%;總雜質(zhì)不得過2.0%。已鑒定并控制的雜質(zhì)為1個(gè)(三尖杉寧堿),另有限度大于0.1%的單個(gè)雜質(zhì)未進(jìn)行鑒定,但控制未鑒定的雜質(zhì)限度為0.5%。與紫杉醇原料藥的有關(guān)物質(zhì)限度相比,紫杉醇注射液比紫杉醇原料藥總雜質(zhì)限度有所提高,其余未變。見表5。

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關(guān)物質(zhì)限度顯示,主要是針對紫杉醇的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究,而紫杉醇原料藥的有關(guān)物質(zhì)中已經(jīng)控制了的非降解產(chǎn)物雜質(zhì)未重復(fù)列入紫杉醇注射液有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)目。中國藥典收錄的紫杉醇注射液有關(guān)物質(zhì)研究存在與紫杉醇原料藥有關(guān)物質(zhì)研究類似的問題,未對含量較高的雜質(zhì)進(jìn)行鑒定。建議關(guān)注新藥制劑有關(guān)物質(zhì)研究的基本思路:除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制,且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì),制劑中一般不再控制。

 

5、4國藥典或相關(guān)指導(dǎo)原則對藥物有關(guān)物質(zhì)的研究要求比較

 

中國《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中新藥的原料藥或制劑有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度要求均與人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)《Q3A(R2)新原料藥雜質(zhì)》[10]、《Q3B(R2)新藥產(chǎn)品中的雜質(zhì)》[11]保持一致。在上述指導(dǎo)原則中未對新藥原料藥或制劑的總雜質(zhì)制定限度。《美國藥典》限定了普通雜質(zhì)的總量一般不得超過2.0%,且可根據(jù)藥物雜質(zhì)的具體情況再進(jìn)行調(diào)整。

 

值得注意的是,ICH指導(dǎo)原則通過制定制劑中降解產(chǎn)物的限度對制劑中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制,美國藥典中紫杉醇注射液也是對降解產(chǎn)物制定限度。提示在對制劑的有關(guān)物質(zhì)研究中,可考慮制劑有關(guān)物質(zhì)的控制側(cè)重點(diǎn)與原料藥不同,重點(diǎn)在于對降解產(chǎn)物的控制;另外,除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制,且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì),制劑中一般不再控制。

 

6、結(jié)語

 

《中共中央關(guān)于制定國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和二〇三五年遠(yuǎn)景目標(biāo)的建議》[12]指出:“保障人民生命安全”“強(qiáng)化生物安全保護(hù),提高食品藥品等關(guān)系人民健康產(chǎn)品和服務(wù)的安全保障水平”。《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》[13]指出:“堅(jiān)守底線,強(qiáng)化中藥質(zhì)量安全監(jiān)管”“加強(qiáng)中藥安全性研究”“建立符合中藥特點(diǎn)的安全性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)體系,建立以中醫(yī)臨床為導(dǎo)向的中藥安全性分類分級評價(jià)策略”。藥品審評工作中,需樹立底線思維,堅(jiān)持人民至上、生命至上,把保護(hù)人民生命安全擺在首位。對于現(xiàn)階段科學(xué)技術(shù)水平可以達(dá)到的領(lǐng)域,鼓勵(lì)應(yīng)用新技術(shù)、新方法、新工具進(jìn)行藥品安全的基礎(chǔ)研究。

 

本文通過分析4國藥典收錄的藥物實(shí)例——紫杉醇及其注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合4國藥典及相關(guān)指導(dǎo)原則對于有關(guān)物質(zhì)的研究要求,可總結(jié)出以下5點(diǎn):

 

(1)不同來源單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)可能存在差異,對不同來源(天然來源分離、半合成、發(fā)酵)單一成分藥物的有關(guān)物質(zhì)建議進(jìn)行充分的研究,并符合相關(guān)要求。

 

(2)不同來源單一成分新藥原料藥與制劑的有關(guān)物質(zhì)控制側(cè)重點(diǎn)有所不同,新藥制劑的有關(guān)物質(zhì)側(cè)重于對降解產(chǎn)物制定限度。另外,除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外,已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制,且在制劑過程中含量沒有增加的雜質(zhì),制劑中一般不再控制。

 

(3)4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關(guān)物質(zhì)的控制上有所區(qū)別,美國、歐洲、英國藥典對于不同來源的紫杉醇有關(guān)物質(zhì)控制體現(xiàn)了不同來源原料藥所對應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)的差異。(4)4國藥典或指導(dǎo)原則對新藥原料藥及制劑有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度要求基本一致。除了美國藥典對普通雜質(zhì)的總量進(jìn)行了限定以外,在相關(guān)指導(dǎo)原則中尚未對新藥原料藥或制劑的總雜質(zhì)制定限度。

 

(5)對于天然來源分離制備所得單一成分藥物,其有關(guān)物質(zhì)中未必含有共存物質(zhì)/伴隨成分,需加強(qiáng)對有關(guān)物質(zhì)的研究控制。通過中藥注冊分類途徑申報(bào)的,從天然來源分離得到的單一成分藥物及制劑,在目前尚無對應(yīng)的有效成分中藥雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)要求文件的前提下,需參照中國《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中新藥的原料藥或制劑有關(guān)物質(zhì)的相關(guān)要求進(jìn)行研究,并結(jié)合研究的實(shí)際情況制定合理的雜質(zhì)限度。

 

作者:孫昱1,鄭蕊2*,文海若3*

1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,北京100022

2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京100091

3.中國食品藥品檢定研究院,北京100050

 

 

 

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