藥品與包裝材料相容性研究過程如何進行試驗結果的評估進行解讀？今天小析姐和大家聊一聊研究過程的3個評估階段以及在相容性研究過程進行試驗結果安全性評估時涉及的 PDE，SCT，QT，AET的概念，同時結合實例對浸出物試驗結果如何進行安全性評估進行了說明。

直接接觸藥品的包裝容器系統在藥品的生產、使用中起到對活性物質或制劑的保護作用，另外其功能性、安全性、相容性是對包裝系統的基本要求。藥品與包裝容器系統的相容性研究一直是藥品監管當局高度關注的問題，為了科學規范和指導化學藥品與包裝系統相容性研究工作，確保藥品安全，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》，于 2012 年9月27 日正式發布。其他相關的藥品與不同包裝材料的相容性研究指導原則也將陸續出臺。

在《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》中介紹了藥品與包裝材料進行相容性研究的過程，強調相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行。相容性研究過程主要分為如下6 個步驟：

① 確定直接接觸藥品的包裝組件。

② 了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程。

③ 分別對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取試驗，對可提取物進行初步的風險評估并預測潛 在的浸出物。

④ 進行制劑與包裝容器系統的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗，獲得包裝容器系統對主輔料的吸附及在制劑中出現的浸出物信 息。

⑤ 對制劑中的浸出物水平進行安全性評估。

⑥ 對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統是否適用于藥品的結論。

在這 6 個步驟中既涉及化學家的研究工作，也涉及到毒理學家的參與和研究。化學家的研究任務主要在建立科學的試驗方法，對可提取物、浸出物進行鑒定和準確的定量；毒理學家的工作是對測定結果進行安全性評估，二者研究工作的結合才能對浸出物可能對藥品產生的影響，尤其是安全性的影響得出科學的答案，最終獲得包裝系統是否適用于藥品的結論。

本文重點對相容性研究過程如何進行試驗結果的評估進行解讀。

1、藥品與包裝材料相容性研究過程分3個評估階段 

對于選擇的包裝材料是否適合作為藥品的包裝，在藥品整個的研發過程中要經歷3個主要的評估階段：

第1階段是對包裝材料的篩選：首先對將要確定的直接接觸藥品的包裝材料和組件了解和分析其材料的組成。以包裝材料是塑料材料為例，應知道其主要的添加劑，特別是那些容易遷移的物質，如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發劑、著色劑等。確認包裝材料與藥品的接觸方式與接觸條件。確認包裝材料和藥品的生產工藝過程。

對擬采用的包裝材料進行篩選和表征，按照包裝材料的國家標準進行鑒別、理化性質檢查等。在符合要求的前提下評估其適用性，并分析可能的可提取物和潛在的浸出物。

第2階段是對包裝系統的提取試驗結果進行評估：提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈(參考藥品制劑工藝)的條件下，對包裝組件材料進行的 提取試驗研究；目的是通過提取試驗研究獲得的可提取物信息，分析匯總可提取物的種類及含量，進行必要的化合物歸屬和結構鑒定，根據結構類型歸屬進行相應的安全性研究分析，確認其風險程度。

第3階段是對浸出物檢測結果的評估：通過遷移試驗考察從包裝材料中遷移并進入制劑中的物質。這些浸出物的存在有可能對藥品的安全性、有效性、質量產生潛在的影響，是我們最終判斷包裝系統與藥品相容性問題的主要依據。對浸出物檢測結果的評估過程是一個比較復雜的過程，基于保證患者安全的基礎上要進行多方面的權衡，以確定合理的控制標準。

在這個階段也會對吸附試驗結果進行評估，如果包裝系統對藥品出現明顯的吸附作用，這個包裝不適用。

2、涉及試驗結果安全性評估的幾個概念

在相容性研究過程進行試驗結果安全性評估時會涉及以下概念。

（1）人每日允許最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)

指某一物質被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質的 PDE值是由無毒性反應劑量(NOEL)、體重調整系數、種屬之間差異的系數、個體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數等推算出的。

（2）安全性閾值(safety concern threshold，SCT)

當浸出物的水平低于這個值時，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計。

SCT的概念源自于毒理學關注閾值(TTC)。Kroes 等于2004年提出了毒理學TTC 的概念，TTC 是指“無論一個化學物質的毒性數據是否明確，只要低于這一閾值，那么它對人體健康帶來的風險就可以忽略不計”，無需做進一步的致突變和/或致癌性的界定。

（3）界定閾值(qualification threshold，QT)

在這個閾值下如果浸出物是非致癌性物質，則無需進行安全性界定(毒理學評估)；除非浸出物含有可能存在致癌性或刺激性的化學警示結構。國際藥用氣霧劑聯盟(IPAC)根據吸入制劑的特點，對用于吸入制劑不含警示結構的化合物推薦的QT值為5μg/d。

（4）分析評價閾值(analytical evaluation threshold，AET)

根據 SCT、用藥劑量以及制劑包裝特點等計算每單個包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當一個特定的可提取物和/或浸出物水平達到或超過這個量值時，需要對這個可提取物/浸出物進行結構確證和分析，并需要與毒理學專家合作開始進行安全性界定。

3、如何對浸出物檢測結果進行安全性評估

在相容性研究過程中對浸出物試驗結果進行安全性評估是一項非常重要的工作，為包裝容器系統是否可以采用的一個關鍵環節。評估過程包括下列環節：

（1）PDE 方法

可通過前面介紹的文獻及毒性數據庫查詢相關浸出物的毒性資料，按照公式換算PDE；在評估浸出物是否存在安全性風險時，即根據測定的浸出物水平計算實際的每日暴露量與毒理學評估中得到的PDE進行比較，做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。

（2）SCT 或 QT 方法

如果文獻及毒性數據庫無相關浸出物的毒性資料，也未采用相應的浸出物進行安全性研究，則可依據SCT，評估浸出物是否存在安全性風險。

浸出物的每日總攝入量≤SCT一般無需 做進一步研究，可以確認其安全性。

但如果浸出物是一個毒性特強的物質，如亞硝 胺類(N-nitrosamine)、多環芳烴(PAHs 或 PNAs)或 2-巰基苯并噻唑(2-mercaptobenzothiozole)等，就需要根據具體情況制定一個更低的可接受限度。

浸出物的每日總攝入量＞SCT 但＜QT 選擇降低浸出物的水平至≤SCT或確認檢測到的浸出物不含警示結構。

浸出物的每日總攝入量＞QT 選擇降低浸出物至≤QT或進行浸出物的界定。

（3）對浸出物進行界定

浸出物的界定是一個評價其安全性的過程。一 般情況下，當浸出物的含量超過安全性關注閾值 (SCT，0.15 μg/d)和安全性界定閾值(QT，5 μg/d)時，就需要啟動安全性界定程序，界定過程需結合相關的安全性閾值和浸出物的每日總攝入量 (TDI)來確認其安全性。浸出物的TDI是基于藥物每日最大劑量的情況來確定的。

浸出物的界定過程中要考慮適應癥人群、浸出物的TDI 和給藥周期等因素的影響，可以通過兩種方式對浸出物的安全性進行確認：

① 風險評估：進行構效關系(SAＲ)分析和文獻資料的檢索。

② 安全性研究：根據需要進行遺傳毒性，如細菌點突變試驗加哺乳動物細胞染色體畸變試驗；一般毒性和其他的特殊安全性研究：如需進行一般毒理學研究，應設計一項或多項試驗，進行已界定材料和未界定材料的對照研究，試驗周期應根據已有的相關信息確 定，選擇的試驗動物應當有相應的敏感性。特殊情況下，對單劑量藥物進行單次給藥的安全性研究也是可行的，但一般研究周期為14~90d。無論采取哪種方式，在基于科學推導、藥物劑量和安全性風險程度等情況下，都有可能得出一個更高或者更低的界定閾值。

原則上對于超過AET 的浸出物都應該確認其化學結構，進而明確其安全限度。當浸出物的含量非常低時，可能會很難得到它的確切結構用來進行SAＲ分析，但仍有可能排除那些最不可能的結構，或者說確定其最接近的結構及結構類型，此時，浸出物的安全性可以針對其結構類型特征來進行評估。

4、結語

綜上，本文對國家食品藥品監督管理局組織制定了《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》及后續相關的指導原則中有關試驗結果評估項進行了解讀，供相關人員在藥品與包裝容器系統進行相容性研究時參考。應該說明的一點，藥品研發及生產企業在進行試驗結果的評估時，可以采用QT的概念，這是原指導原則中沒有 的內容。同時希望從事這項研究的化學家積極與毒理學家溝通協作，提供試驗結果的安全性依據。

為了保證上市藥品的質量，我們必須充分重視包裝系統在藥品安全中的作用及意義，在新藥申報資料中需對包裝系統的選擇過程，試驗結果的評估過程有充分的展現。同時我們也看到在中國藥品與包裝材料的相容性研究尚處于起步階段，還存在著許多認識上的盲點和實際困難，尤其是浸出物對藥品可能產生的影響的評估涉及許多研究領域，需要大家共同努力，其最終目標是要保證上市藥品的安全、有效、質量可控。