在凍干產(chǎn)品升華干燥結(jié)束后，產(chǎn)品中含有的水分較低，如果使用西林瓶作為包材，則此時(shí)產(chǎn)品中的殘余水分，會(huì)受到西林瓶膠塞中含水量的影響。

西林瓶膠塞中含有一定量的水，膠塞的含水量取決于膠塞的組成，De Grazio和Flynn(2)證明，聚合物、硫化添加劑和填充物的選擇均會(huì)影響水的吸附和解吸。然而，即便是最好的膠塞混合物在室溫下儲(chǔ)藏3個(gè)月也會(huì)使215mg蔗糖的RM由1.95%增加到2.56%，其他膠塞材料混合物的增加可高達(dá)1.7%。Pikal和Shah(3)證明從膠塞中解吸出的水和被產(chǎn)品吸附的水，在平衡狀態(tài)下，取決于膠塞的質(zhì)量和含水量以及干產(chǎn)品的含水量和吸附特性。

如果膠塞在技術(shù)上能達(dá)到的條件下盡可能小，材料也盡可能優(yōu)化，則膠塞的含水量取決于其前處理：蒸汽滅菌后的膠塞吸收的水（例如占其質(zhì)量1.1%），這些水分只有通過(guò)真空干燥8h(3)或循環(huán)熱空氣（110℃）干燥8h才能降至 0.1%(4)。圖1(3)表示經(jīng)過(guò)蒸汽滅菌后的膠塞，在真空干燥8h后，釋放到乳糖中的水稍微少于未處理的膠塞所釋放的水。僅干燥1h蒸汽滅菌后的膠塞在25℃存儲(chǔ)6個(gè)月后使乳糖的殘余水分（RM）增加2.4倍。圖1(3)還表示在達(dá)到一種平衡狀態(tài)以后水分實(shí)際上不再改變，達(dá)到平衡狀態(tài)的時(shí)間主要取決于溫度。對(duì)于給定的產(chǎn)品到達(dá)水分最大值的一半，所需的時(shí)間在40℃時(shí)為4天，在5℃時(shí)增加為10個(gè)月。特殊的是乳糖的吸附等溫線在25℃~60℃之間與溫度無(wú)關(guān)；萬(wàn)古霉素在25℃~40℃之間也是如此。圖2 表明對(duì)于兩種不同的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，平衡水分與膠塞的處理方法和干產(chǎn)品的量有關(guān)，與25℃~40℃之間的存儲(chǔ)溫度無(wú)關(guān)，萬(wàn)古霉素很明顯比乳糖更易吸濕。

圖 1:100mg乳糖在25℃時(shí)的水分與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系（引自(3)圖4）

西林瓶采用經(jīng)過(guò)不同前處理的13mm的膠塞；SV1：蒸汽滅菌后的膠塞，經(jīng)過(guò)1h的真空干燥；U：未經(jīng)處理；SV8：蒸汽滅菌后的膠塞，且經(jīng)過(guò)最少8h的真空干燥。曲線由一個(gè)模擬系統(tǒng)計(jì)算所得。

圖 2：兩種不同的冷凍干燥產(chǎn)品的平衡水分，每種產(chǎn)品每個(gè)西林瓶中有兩種不同裝量（引自自(2)圖7）

平衡值從25~40℃的數(shù)值外推而得，SV1、U、SV8與圖1相同。

1-25mg的乳糖；2-100mg的乳糖；3-25mg的萬(wàn)古霉素；4-100mg的萬(wàn)古霉素。

Earle等人(4)證明如果蒸汽滅菌后的膠塞經(jīng)過(guò)真空干燥6h，并在143℃干燥4h，則

Pedvax  HIB  TM產(chǎn)品在2~8℃保存24個(gè)月后其殘余水分（RM）也不會(huì)改變。如果西林瓶用未經(jīng)干燥的膠塞封口，則在12個(gè)月后殘余水分（RM）增加到約5.3%。Danielson(5)反對(duì)使用有毒組分的膠塞，因其有可能擴(kuò)散或遷移到產(chǎn)品中去。保護(hù)性涂層不能阻止這些有毒物質(zhì)的析出，但是有聚四氟乙烯（Teflon）涂層比沒(méi)有要好。Corveleyn等人(6)測(cè)定五種氯丁基和三種溴丁基膠塞在RH95%下儲(chǔ)存85天后的含水量分別在0.85%~1.49%和1.71%~1.99%之間。在滅菌過(guò)程中氯丁基膠塞吸收的水分占0.82%~0.9%,溴丁基膠塞的吸收水分占0.41%~0.57%。

Wang等人(7)區(qū)分了膠塞中的游離水和結(jié)合水。圖3表示在121℃高壓滅菌30min，在100℃干燥不同的時(shí)間后膠塞（美國(guó)，新澤西，Pennsauken，海爾富醫(yī)藥公司，GM357/2，V9032）中水分分布。圖3表示膠塞在干燥一星期后的水分分布不再改變。剩余大約0.35%的水與膠塞的材料結(jié)合在一起，即使在100℃也不能除去。Peter Haseley得出結(jié)論在100℃不能除去的這類結(jié)合水對(duì)藥品也無(wú)危害，只有游離水會(huì)從膠塞擴(kuò)散到產(chǎn)品中去。在烘箱中用Karl Fischer法測(cè)得不同溫度下含水量，在100℃溫度下確定游離水的含量，溫度加熱到300℃來(lái)測(cè)量游離水和結(jié)合水的含量。Peter Haseley建議其他膠塞也可采用類似的方法，由于此種測(cè)量方法相對(duì)來(lái)說(shuō)比較短（一周），可代替長(zhǎng)時(shí)間觀察產(chǎn)品的殘余水分（RM）。表1總結(jié)了使用上述經(jīng)過(guò)高壓滅菌16min，真空干燥30min，在100℃的高溫烘箱中烘干特定的時(shí)間后的膠塞水分含量和游離水的含量結(jié)果，表2列出了在假設(shè)產(chǎn)品允許的RM的最大增量為0.5%時(shí)，對(duì)不同產(chǎn)品質(zhì)量使用的兩種膠塞質(zhì)量中的游離水的限定值。

圖 3：在121℃高壓滅菌30min，在100℃干燥不同時(shí)間后，上述膠塞中水分的分布（引自(7)圖7）。

表格 1：FM257/2，V9032膠塞（美國(guó)，新澤西，Pennsauken，海爾富醫(yī)藥公司）的水分的分析（引自(7)表4）注：膠塞經(jīng)過(guò)高壓滅菌16min，真空干燥30min，在100℃的高溫烘箱中烘干特定的時(shí)間后的水分含量和游離水的含量。

表格 2：假設(shè)產(chǎn)品殘余水分（RM）的最大增量為0.5%時(shí)膠塞中游離水的限定值（引自(7)表3）

綜上，膠塞中的含水量會(huì)影響產(chǎn)品的殘余水分（RM），膠塞中的含水量取決于膠塞的組成，在膠塞材料和形狀沒(méi)有問(wèn)題的情況下，膠塞水分的前處理也會(huì)影響膠塞的含水量。在產(chǎn)品升華干燥后，產(chǎn)品含水量達(dá)不到預(yù)期值或出現(xiàn)儲(chǔ)存期產(chǎn)品水分增加的情況下，要考慮出現(xiàn)此問(wèn)題的因素，是否與選用的膠塞和膠塞的前處理相關(guān)。在選用膠塞時(shí)也要充分考慮到，西林瓶膠塞中也可能含有對(duì)產(chǎn)品理化性質(zhì)不利的成分。如果不能長(zhǎng)時(shí)間觀測(cè)產(chǎn)品殘余水分的變化，可采用上文中提到的加速試驗(yàn)，測(cè)定膠塞中的游離水含量，估算產(chǎn)品在儲(chǔ)存期間殘余水分會(huì)增加多少。

參考文獻(xiàn)

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