按照藥物分子的堆積狀態的不同，藥物狀態除了晶體藥物，還包括無定形藥物。晶體藥物分子呈現長程短程皆有序，晶體藥物因分子堆積的方式的差異，造就了其多晶型現象。而無定形態則長程無序，短程有序，因為無定形態藥物分子堆積的短程無序性，決定了其處于熱力學不穩定的狀態，具有較高的表面自由能。根據熱力學的基本原理，高能態要向低能態進行轉化，也就使藥物無定形態易于向藥物晶體狀態進行轉晶，這樣也對無定形藥物開發造成了困難。

當然，其無序的堆積狀態也提高藥物的潤濕性，打破了晶體藥物之間的晶格能，可以提高難溶性藥物在溶劑中的溶解度。溶解度的提高，進而將影響難溶性藥物制劑的溶出速率。溶出的提高，將會影響藥物的釋放與吸收，間接提高難溶性藥物在人體的暴露量，提高藥物的療效?？墒?，盡管難溶性藥物無定形態提高了溶出，也需格外關注無定形溶出過程的穩定性。因為藥物無定形溶出的同時，水化作用亦同時進行。藥物無定形接觸溶劑后，無定形態玻璃化轉化溫度將降低，這也將造成無定形態易于向晶體狀態轉化，一旦發生轉晶，溶出也將降低。同時，藥物無定形的水化作用，也會使藥物無定形在溶出介質中，形成凝膠，阻止了無定形粉末的溶出。

舉例：通過熔融冷卻法制備了辛伐他汀（simvastatin,SIM）、卡維地洛（carvedilol,CAR）和厄貝沙坦（irbesartan,IRB）的無定形態，凝膠形成導致這3種無定形藥物的溶出顯著低于其晶態。藥物無定形態凝膠化并不一定表明發生轉晶，這個需要加以區分，必要時可以對癥下藥，藥到病除。

與晶體藥物相比，藥物無定形態除了熱力學不穩定，表面自由能能，溶解度與溶出速率高之外，引濕性也相對較高，特對是對于藥物分子中極性基團較多的情況。藥物分子中極性基團易于與水通過氫鍵結合，增加了藥物無定形態的引濕性。藥物無定形態引濕性的提高，也增加了它的不穩定性。水分子具有塑化作用，可以降低藥物無定形的玻璃化轉化問題，提高其轉晶的可能性。據有關研究，吲哚美辛在不同的濕度條件下，可以轉化成不同的藥物晶型。所以，在藥物無定形開發時，需要關注其在不同濕度條件下的穩定性情況。

就像晶體藥物的多晶型一樣，藥物無定形亦有無定形多態現象。因為制備方法的差異，造成了無定形態中分子排列，熱力學以及動力學上的差異，這樣也就形成藥物無定形態的多態現象。無定形多態的區別可以借助粉末X-射線衍射，熱分析（如DSC）和光譜分子等分析手段，綜合判定。因為藥物無定形態理化性質的區別，需要對其制備方法，制備參數等進行研究，進而對藥物無定形進行有效的控制。常見的制備方法，小規模常用方法包括溶劑法，研磨法，熔融冷卻法等，大規模多使用熱熔擠出法。

Schematic of typical extruder system

對于每一藥物無定形態來說，都存在兩種形態，過冷液態和玻璃態。玻璃態是藥物無定形的不平衡狀態，處于這個狀態藥物無定形具有一定的硬脆性，且粘度較高，分子運動較慢。相較于過冷液態，無定形處于這個狀態穩定較高。以上兩種狀態的界限，稱之為玻璃化轉化溫度（Tg）。當溫度低于玻璃化轉化溫度之時，藥物無定形處于玻璃態，分子運動慢，轉晶概率降低；當溫度高于玻璃化轉化溫度，藥物無定形處于過冷液態，分子運動快，易于轉晶。玻璃轉化溫度是用來衡量藥物無定形穩定性的一個重要指標。但是，由于轉晶機制的復雜性，有些情況即使溫度在玻璃轉化溫度之下，亦有轉晶情況的發生。因“藥”而“議”，也不可以偏概全。

藥物無定形與晶體藥物相比，因其高能狀態造成其穩定性確實很差，但是正因為其高能的特點也為解決難溶性藥物溶解溶出問題給出了一條答案。藥物無定形分子排列多無序，自由能較高漲，粒度小，比表面積大且易于潤濕，這些特點一一都有利于難溶性藥物溶解?？墒?，當藥物無定形制備成制劑，制劑遇上了溶出介質，一切都向不可控發展。正如：風陵渡口初相遇，一見楊過誤終身。前期是美好的，可后來確實殘酷。遵循奧斯瓦爾德分布規則，藥物無定形在溶劑中將首先轉變成亞穩定性，緊接著就轉換成晶體，最終溶出堪憂。

當然，制劑科學家不可能放棄解決難溶性藥物溶出這一老大難問題。為了增加藥物無定性在介質中的穩定性，科學家提出了“彈簧-降落傘”理論。高能態的無定形提高了溶出速率，就如彈簧一樣，一封飛天。為了避免無定形在介質中發生轉晶，在無定形制備中加入一些賦形劑，如PVP，PEG,HPMC等聚合物。這些高分子加入，一來通過與無定形分子形成非共價作用力，如氫鍵，阻礙了藥物分子的重新排列，從而抑制無定形轉晶；二來聚合物多高玻璃化轉變溫度，進而提高藥物無定形的玻璃化轉變溫度，同時與聚合物混和，也可以提高藥物無定形態的化學勢能，從而提高了藥物無定形態轉晶的能量壁壘。聚合物就像降落傘一樣，守護者藥物無定形態的穩定性。把不可能變成可能，化腐朽為神奇，這正是科學與創新發展之道。

盡管藥物以晶體形式作為藥物分子的載體而成藥是小分子固體制劑開發的主流，可是當藥物因而晶格能太高，嚴重限制藥物溶出，即使藥物無定形態因其屬于熱力學不問題，表面自由能高，易于引濕，存在著這樣或者那樣的不穩定性問題且制備方法很不常見，其仍可以作為我們提高難溶性藥物溶解度，溶出速率，進而提高藥物體內的暴露，提高療效的不錯選擇。

隨著創新藥藥物研發浪潮洶涌而來，候選化合物性質幾何，無需多說。早早邁出第一步，或許就是研發公司走向發展的一大步，分量又如何，又該如何，請與春風說！

參考文獻：

1藥物固體分散體技術回顧與展望

2 Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application inPharmaceutical Formulation

3晶型藥物研發理論與應用

4小分子無定形藥物的凝膠化研究