本文發(fā)布于Pharmaceutical Technology，《Cleaning of Dedicated Equipment: Why Validation is Needed？專用設(shè)備清潔：為什么需要驗(yàn)證？》作者Cristina Baccarelli, Paola Bernard, Teresa Cortellino, Oscar Cruciani, Rita Pacello, Chiara Parisi, Luisa Stoppa, Isabella Marta，主要闡述關(guān)于專用設(shè)備清潔驗(yàn)證的考慮點(diǎn)，此外還談到關(guān)于最長生產(chǎn)周期的驗(yàn)證考慮點(diǎn)，作者提到在意大利AIFA于在一個(gè)專用生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行的一次審計(jì)中，AIFA發(fā)現(xiàn)清潔驗(yàn)證研究并未對適宜的生產(chǎn)周期進(jìn)行驗(yàn)證（如，設(shè)備清潔前連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)長和/或批數(shù)）。此外，該公司也未設(shè)置生產(chǎn)周期內(nèi)控制以確認(rèn)設(shè)備潛在降解殘留物在一個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)的水平可以被維持在最低水平，不會超出預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。

如果不是逐批清潔而是階段性清潔的話，則需要對最長生產(chǎn)周期進(jìn)行驗(yàn)證（根據(jù)時(shí)長、批數(shù)和批量）以說明連續(xù)多批生產(chǎn)而不進(jìn)行批間清潔不會導(dǎo)致不良?xì)埩粑锏睦鄯e至在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)不能被所選擇的清潔程序有效去除的情況。

一般來說，當(dāng)想到清潔驗(yàn)證時(shí)，第一個(gè)念頭就是“防止交叉污染”，這顯然只適用于多產(chǎn)品生產(chǎn)所用的設(shè)備。那為什么還要對專用設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證呢？ICH指南Q7第12.70章說道：“一般需要對清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。通常，在物料的污染或攜帶對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的情況或工序應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證......”。表1給出了共用設(shè)備和專用設(shè)備清潔方法的不同。

對于專用廠區(qū)/設(shè)備，雖然沒有不同原料藥之間的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，但需要根據(jù)工藝類型（如，化學(xué)合成、自然來源提取、發(fā)酵、物理步驟等）、最終產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝中所用到物料（如，起始原料、原料、溶劑和試劑）具體分析可能的污染物。對于共用生產(chǎn)廠區(qū)的清潔驗(yàn)證，即使是專用設(shè)備，也需要識別出所有的可能污染源。表II總結(jié)了一些關(guān)鍵考慮點(diǎn)。

公司僅生產(chǎn)一個(gè)產(chǎn)品則必然是使用專用。此外，在下列情況，公司也必須使用專用設(shè)施、專用生產(chǎn)線或?qū)Ｓ迷O(shè)備：

殘留物的計(jì)算限度太低從而導(dǎo)致現(xiàn)有分析方法不能檢測出可能的殘留。

可接受限度太低而不能達(dá)到（如，有一些高活性原料藥）。

用于計(jì)算毒性或敏感物料安全限度的數(shù)據(jù)不充分或不可獲得。

清潔驗(yàn)證計(jì)劃

僅用目視檢查殘留水平在首驗(yàn)證中是不被接受的。即使有一些文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了提議了目視檢查限度，但目視檢查不符合ICH Q7的期望，因?yàn)槟恳暀z查所依賴的變量太多從而難以標(biāo)準(zhǔn)化和驗(yàn)證。目視檢查可以用于清潔驗(yàn)證后，在設(shè)備使用前來發(fā)現(xiàn)“明顯的污染”。

對于非專用設(shè)施，設(shè)備應(yīng)根據(jù)其用途有適宜的設(shè)計(jì)和充足的大小，及適宜的定置，清潔和消毒。設(shè)備設(shè)計(jì)和技術(shù)方面可以參見良好工程規(guī)范（GEP），及一些技術(shù)文獻(xiàn)，食品行業(yè)法規(guī)也提供了一些設(shè)備設(shè)計(jì)的實(shí)用指南。如果一設(shè)備使用了不銹鋼或聚合材料等與工藝相兼容的材質(zhì)的話，該設(shè)備會被視為是“可清潔的”。設(shè)備表面應(yīng)是光滑并經(jīng)適當(dāng)拋光的，設(shè)備應(yīng)有適宜的設(shè)計(jì)且其組裝應(yīng)便于清潔和防止微生物滋生（如，無盲管、沒有太多的水平管道或多余的儀器設(shè)備，輔助配件如轉(zhuǎn)軸、軸承和攪拌等應(yīng)易于拆卸）。最后，設(shè)備應(yīng)易于檢查。

取樣方法的選擇（擦拭法和/或淋洗，或其它方法）必須結(jié)合設(shè)備類型和設(shè)計(jì)，殘留物性質(zhì)，殘留可接受限度，及殘留定量分析所用分析方法等因素。取樣方法對于專用設(shè)備和共用設(shè)備是一樣的。

專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證

在進(jìn)行專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證時(shí)需要考慮的三個(gè)主要方面包括：生產(chǎn)周期、清潔有效期（CHT）和滯臟時(shí)間（DHT）

如果對于專用于某一原料藥生產(chǎn)的設(shè)備不是逐批清潔而是階段性清潔的話，則有必要對最長生產(chǎn)周期進(jìn)行驗(yàn)證（根據(jù)時(shí)長、批數(shù)和批量）以說明連續(xù)多批生產(chǎn)而不進(jìn)行批間清潔不會導(dǎo)致不良?xì)埩粑锏睦鄯e至在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)不能被所選擇的清潔程序有效去除的情況。

最近的審計(jì)結(jié)果表明缺乏對最長生產(chǎn)周期的驗(yàn)證是個(gè)值得說明的問題。在意大利AIFA于2015年在一個(gè)專用生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行的一次審計(jì)中，AIFA發(fā)現(xiàn)清潔驗(yàn)證研究并未對適宜的生產(chǎn)周期進(jìn)行驗(yàn)證（如，設(shè)備清潔前連續(xù)生產(chǎn)的時(shí)長和/或批數(shù)）。此外，該公司也未設(shè)置生產(chǎn)周期內(nèi)控制以確認(rèn)設(shè)備潛在降解殘留物在一個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)的水平可以被維持在最低水平，不會超出預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。

清潔有效期指的是自清潔結(jié)束至下次生產(chǎn)開始的時(shí)間。清潔設(shè)備不會無限期地保持清潔，其清潔狀態(tài)取決于儲存周期和儲存環(huán)境。因此，清潔驗(yàn)證需要說明儲存條件不會導(dǎo)致微生物的滋生。因此需要逐一進(jìn)行評估，不過，如果一設(shè)備總是清潔后即投入使用則無需建立清潔有效期。

專用設(shè)備/設(shè)施也必須建立清潔有效期。在一次FDA審計(jì)過程中，發(fā)現(xiàn)一些用于單一原料藥生產(chǎn)的罐自上次幾個(gè)月前的生產(chǎn)后一直未清潔。設(shè)備內(nèi)部已經(jīng)積累了半英寸厚的白色物質(zhì)，在罐底還有一灘液體。

滯臟時(shí)間是指從生產(chǎn)結(jié)束到開始清潔之間的時(shí)間。若設(shè)備使用結(jié)束后即立即進(jìn)行清潔，則殘留物易于去除；但若未能在使用結(jié)束后立即進(jìn)行清潔，則使用同樣的清潔程序去去除殘留物會存在困難。比如，對于結(jié)晶罐內(nèi)的殘留物，“濕”殘留物可能易于去除，而“干”殘留物則可能需要不同的清潔程序。有時(shí)也可以不制訂滯臟時(shí)間，比如設(shè)備總是在使用后即進(jìn)行清潔的情況。

基于上述理由，可以得出專用設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證是非常重要的。原料藥的質(zhì)量與清潔程序有著本質(zhì)的相關(guān)性，因此生產(chǎn)廠家應(yīng)對這方面作詳實(shí)的闡述，在GMP檢查時(shí)藥政官方也會進(jìn)行深入的審核。