關于藥品制劑的清潔驗證的相關問題，FDA的回復：

1.  在評價清潔效果時，是否認可采用TOC的方法？

答：是的。自1993年的清潔驗證指南發布以后，有大量的研究發布，證明了TOC在測定污染殘留方面的充分性。

TOC或TC對于日常監測和清潔驗證，都是認可的方法。為了讓TOC具有更多功能的適用性，首先應當建立大量的有機的、且可在TOC檢測條件下被氧化的污染物。這一點非常重要，因為有一些有機物成分在用TOC檢測時結果不可信。

TOC可以用于直接接觸樣品的檢測和非直接接觸樣品（淋洗水）。無論是哪種情況，由于TOC不會鑒別和區分含有可氧化的碳的不同的組分，所有檢測到的碳都歸屬于  目標物成分，從而與建立的限度標準進行比較。那么，企業應當盡可能地限定背景碳（也就是說，來自于非污染物的碳已經被移除）。建立的限度標準也好，檢測到要與標準進行比對的殘留的量也好，都應當按要檢測的目標物的碳組成進行修正。由于對于任何清潔方法來說，都需要進行回收率研究（21 CFR 211.160(b)）。如果TOC樣品在檢測前要放置較長時間，企業應當確認樣品放置時間對準確性和定量限的影響。

2. 對于強效成分（例如，具有細胞毒性、突變性或具有高藥理活性）的成分的清潔驗證要求是什么？要求專用設備嗎？

答：CGMP法規中沒有特別要求對于強效成分的生產要使用分離的或專用的設備。不過，制造商自己需要識別藥品的這種風險，并規定在非專用設備和廠房生產時對于消減產品交叉污染的風險所需要的控制。這些控制包括：適當的清潔、清潔驗證及其它污染控制。企業必須驗證清潔程序可以足以確保不會發生交叉污染。CGMP法規對于指導清潔驗證方案的開發和執行提出了要求。

在設計廠房時，企業應當仔細評估制造過程，以確定最佳的程序化控制和建筑平面圖——優化物料、設備和人員流程——以助于防止產品污染。

3. 對包含順勢療法的藥品，我怎么去做清潔驗證？

答：21 CFR 211.679(a)要求，任何設備，包括專用的和共用的設備，都應當“進行藥品性質的清潔與維護，按適當的周期進行消毒和/或滅菌，來防止故障，或影響的安全性、規格、質量或純度超出官方或其它建立的要求”。因此，你必須確保在更換產品時，和/或在連續生產產品中，根據所使用的物料和設備表面的類型，殘留（例如：活性物質、清潔劑）已經從所有設備的直接接觸產品的表面進行了充分的移除。

應當建立良好的、文件化、可持續一致地達到預期用途的清潔程序。對于殘留從產品接觸的表面的有效移除，清潔驗證程序應提供保證性，并且，制造商應當選擇檢測方法來證明其效果。FDA不提供對于清潔驗證的更多指南，但是，FDA建議大家從各種商業和專業機構出版的指南中得到更多的信息（例如，ISPE、PDA）。

4. 設備進行清潔的程度，需要符合在以最靈敏的gq殘留檢測或定量方法的基礎上建立的限度標準嗎？

答：不是。CGMP要求的是，設備應當進行清潔，以防止污染會影響藥品安全性、規格、質量或純度超過官方或其它建立的要求（見21 CFR 211.67）。CGMP法規的序言（見43 FR 45014）指出，加上這段限定，是因為對于共用設備來說，絕對的清潔既沒有價值，也在許多情況下不易實現。因此，需要的清潔程度，不能取決于檢測的方法，因為方法靈敏度的改善，會使得限度越低，增加清洗的次數越多。設備的清潔，應當能夠合理地達到文件中規定的、安全的、不會影響產品質量問題的殘留限度，并且無可見殘留。從來沒有將盡可能避免和移除污染作為認可標準。

5. 在完成生產后、進行清潔前，企業需要對設備表面殘留的總量進行測定，來支持清潔驗證的研究嗎？

答：不用。在驗證初始的清潔程序時，企業不需要對產品生產后、清潔前的設備表面的化學污染殘留進行定量。不過，企業必須確保他們對提出的清潔程序的驗證，是基于日常的應用，不應該去進行預清潔或其它干預，以使得要驗證的清潔程序能夠更加易于達到清潔的目的。

例如，如果用明顯小于正常批量的生產批次來驗證，對于清潔程序能夠在正常批量的批次生產時可靠地移除殘留至認可程度，并不能提供充分的確保。在驗證期間要清潔的物料，應當與日常生產時的批規格類似。同樣，對于在未清潔的狀態下放置時間超過了驗證的時間的設備，企業應當取樣來證明其清潔程序是有效的。

一旦設備的表面按驗證的程序進行清潔后，通常不期望企業在每次清潔后都檢測（人工清潔的方法則是這條基本規則的例外，因為員工在符合性和能力方面的內在的波動性的影響）。不過，建議在風險評估的基礎上，確定殘留監控程序的頻次和方法。

6. 實驗室的玻璃器具應當包含在企業的設備清潔驗證程序中嗎？

答：不需要。FDA并不期望將實驗室玻璃器具包含在工藝設備的清潔驗證程序中。玻璃器具當然必須是清潔的，CGMP法規對實驗室設備的考慮，包含在21 CFR 211.67內。實驗室檢查程序中的以下方面，對清潔度進行了最好的評估：

使用非專用的玻璃器具和其它設備

方法驗證（例如：耐用性）

在樣品檢測結果中，沒有無關的或干擾的數據存在。

實驗室清潔程序，可以包括用待進行分析時使用的溶劑進行多次沖洗，然后烘箱干燥。設備不需要進行擦拭取樣或其它檢測來確保潛在的污染殘留的移除。如果是特別靈敏的分析，或者特別難清潔的部件，企業可以對其玻璃器具進行取樣，檢測污染的殘留，以排除或檢測可能的干擾影響。

影響檢測方法的性能或結果的完整性的夾帶污染的可能性，通常認為對產品和用戶來說是低風險的，強效成分除外。不過，污染的實驗室設備，不應當經常作為否決或排除異常結果的理由。沒有充分清潔的玻璃器具，會使得判定異常檢測結果到底是來源于沒清潔的玻璃器具還是來自于生產設備的殘留變得困難。我們希望實驗室設備保持在清潔和衛生的狀態下，為檢測結果提供可信度。

7. 清潔劑殘留的認可限度是什么？如果有的話，那達到這個程度的基礎是什么？

答：建立認可標準并向FDA提供建立標準的基礎，是企業的責任。因此，清潔劑的殘留程度沒有普遍的標準。清潔劑必須不超過建立的認可限度，并且必須不對藥品安全性、效果、質量或穩定性有負面影響。

8. 如果清潔程序對一段特定材質例如316不銹鋼的設備的清潔能力得到認可和驗證，這種特定材料的清潔程序可以用于其它段或其它材質的設備而不經過更多的驗證嗎？

答：不是。在建立一段特定設備的有效的清潔程序時，企業必須考慮其結構和材質、實際的設計、使用條件、特別是可能污染該設備的特定物質。因此，要證明對于給定設備的清潔能力，企業應當具有所有上述相關方面的數據。

9. 在清潔驗證中，檢測淋洗樣足夠支持殘留的測定嗎？

答：不。在清潔驗證中，不認可只有單獨的淋洗樣。企業還應當采用直接的方法來測定設備表面的殘留或污染（如果易于進行的話）。淋洗樣品的一個問題，是淋洗的溶劑有可能不會將殘留或污染移除。淋洗樣品可以對較大的表面進行取樣，尤其是人不易于進入的部位，因此，一些公司通常在清潔驗證研究中采用棉簽法和淋洗法兩種樣品。如果證明淋洗溶劑在溶解殘留方面的能力，以及在要取樣的表面取樣的適用性，這種做法可以認可。

對于驗證后的設備日常清潔，建議在風險評估的基礎上建立日常殘留監控程序的頻次和方法，來證明驗證的過程對設備清潔的持續有效性。

清潔驗證的目的是證明特定的清潔程序可以持續地對設備進行清潔，達到預定的標準。取樣和檢測的方法應當科學，并提供足夠科學的理由來支持驗證。