復雜注射劑具有技術壁壘高、臨床優勢明顯、市場表現良好、可以延長產品生命周期等特點，一直備受關注。本文就復雜注射劑的特點、在美歐日的注冊分類、美歐日對復雜注射劑非臨床和臨床研究的要求及批準案例進行了介紹。

我國現有法規和指南并無特殊注射劑或復雜注射劑的統一定義，2018年1月發布的《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》中“特殊注射劑”是指制劑因素可能影響藥物體內藥代動力學行為的制劑，例如脂質體、微球、微乳等[1]。美國食品藥品監督管理局(FDA)“復雜產品”中涉及到的注射劑有脂質體、注射用混懸劑、長循環注射劑、長循環植入劑、自注射復雜藥械組合產品等[2]。本文所述的復雜注射劑是一類復雜的載藥系統，包括微球、脂質體、微乳、納米粒(納米晶和載藥納米粒)、植入體等。

根據是否有同品種上市，復雜注射劑可以分為新藥和仿制藥2種情況。對于新藥而言，又可根據其活性成分是否已在其他已上市制劑中使用分為3種情況：一是該化合物作為新分子實體上市，如月桂酰阿立哌唑長效注射劑；二是該化合物首次上市時的劑型是普通劑型，后來又有復雜注射劑上市，例如利培酮，首次上市的劑型為利培酮普通片劑和口服液，此后上市的是2周給藥1次的注射用利培酮微球；三是已有復雜注射劑上市，后續有更長周期的復雜注射劑上市，比如棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑，首先上市的為1個月周期的制劑，此后上市的為3個月周期的制劑。后2種情況按照我國的新的化學藥品注冊分類，可以劃入到改良型新藥的范疇。新分子實體的復雜注射劑開發難度太大，對于我國企業來說，主要以改良型新藥和仿制藥的開發為主。本文綜述了美國FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA) 和日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構(Pharmaceuticaland Medical Devices Agency，PMDA) 關于復雜注射劑的注冊類型、技術要求及批準的案例，期望為中國的制藥企業提供研發思路。

1 、復雜注射劑概述

復雜注射劑具有顯著的臨床優勢，能夠達到長效或減毒的目的：例如棕櫚酸帕利哌酮注射劑(1個月)(商品名Invega Sustenna)和棕櫚酸帕利哌酮注射劑(3個月)(商品名Invega Trinza)可以減少給藥次數，增加患者順應性；將紫杉醇開發成脂質體(商品名力撲素)，解除了紫杉醇注射劑中的聚氧乙烯(35)蓖麻油引起的超敏風險，明顯降低了紫杉醇注射劑的不良反應；將鹽酸多柔比星開發成脂質體，可有效降低心臟毒性[3]。

復雜注射劑技術難度大、壁壘高，不易被仿制，可以長期壟斷市場。以美國為例，自首個注射用微球獲批上市以來共有10個產品獲批上市，至今尚無仿制藥獲批。

國際上一些制劑的發展經歷了從普通口服制劑到復雜注射劑的歷程，通過劑型的改良，解決了臨床需求，也延長了產品的市場生命周期，例如利培酮(表1)、阿立哌唑(表2)等。

復雜注射劑的市場效應不低于新化學實體新藥，表3為幾個代表性產品在2016、2017和2018年的全球銷售額。

2、歐美日復雜注射劑改良型新藥的開發

2.1 復雜注射劑改良型新藥在美歐日的注冊分類和申報途徑

由于各國立法基礎不一樣，因此適用于復雜注射劑新藥上市申請的類型也不盡相同。下文將逐一進行闡述。逐一進行闡述。

2.1.1 復雜注射劑在美國的注冊途徑

按照FDA相關指南[4]，根據新藥申請(new drug application，NDA)是否基于申請人自己的研究數據，復雜注射劑改良型新藥在美國的注冊途徑可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)。505(b)(1)申請指的是支持NDA的數據來自于申請人自己開展的研究或者獲得使用許可的申請，通常適用于第1類新分子實體的NDA，也適用于在上市產品的基礎上進行改變的申請(不包括仿制藥)，如強生公司的注射用利培酮微球(Risperdal Consta)是在已上市產品利培酮口服制劑的基礎上進行的改良、大冢制藥的阿立哌唑長效注射劑(Abilify Maintena Kit)是在已上市口服制劑阿立哌唑片(Abilify)的基礎上進行的改良，由于都是基于申請人自己研究獲得的數據，因此其注冊途徑為505(b)(1)。505(b)(2)申請指支持NDA的數據不是全部由申請人自行研究獲得，而是一部分引用了公開發表的文獻或者FDA已批準新藥的NDA中的研究內容，并且未獲得引用許可的申請，這種申請是為了鼓勵藥品研發創新，免去重復性研究，并且反映出與仿制藥505(j)申請相同的原則：開展研究證明已知的信息既浪費資源又沒有必要。適用于505(b)(2)申請的情況有2類：第一類是新分子實體，如Alkermes公司的月桂酰阿立哌唑長效注射劑(Aristada)，是在大冢制藥的阿立哌唑片(Abilify)的基礎上對化合物和制劑進行的改良，其活性成分月桂酰阿立哌唑是由阿立哌唑改變結構變而得，化學分類屬于第1類新分子實體，在其NDA中使用了阿立哌唑片(Abilify)的公開數據，但未獲得許可，因此屬于505(b)(2)申請；第二類指的是與已批準藥品的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、處方組成、給藥方案和(或)適應證等不同的新制劑，如Abraxis公司的注射用紫杉醇(白蛋白結合型)(Abraxane)，使用了HQSPCLT公司的紫杉醇注射液(Taxol)的公開發表信息和FDA的審評審批結論。

2.1.2 復雜注射劑在歐洲的注冊途徑

與美國505(b)(2)申請類似，歐盟基于2001/83/EC法令相關條款規定了上市許可申請(marketing authorisation applications，MAA)的分類，包括完整的申請(full applications)和仿制藥申請(generic applications)、仿改藥申請(hybrid applications) 或生物類似藥申請(similar biological applications)。完整的申請即符合2001/83/EC法令中第8(3)款內容的申請，按照2001/83/EC法令中第8(3)款內容提交的完整申請必須包括藥學(理化、生物或微生物)、臨床前(藥理毒理)和臨床研究的結果。仿改藥申請指的是根據2001/83/EC法令中第10(3)款提交的上市申請，這類申請一部分基于參比制劑的臨床前和臨床研究結果，另一部分基于申請人自行開展試驗獲得的新數據。與仿制藥不同，以下情況需要提交非臨床和臨床研究結果：①不能滿足仿制藥的嚴格定義；②生物利用度研究不能證明生物等效；③活性成分、適應證、規格、劑型或給藥途徑與參比制劑相比有所改變。例如2018年11月20日按照集中程序在歐盟批準上市的丁丙諾啡長效注射劑(商品名Buvidal)，該制劑開展了一系列與Indivior公司的丁丙諾啡舌下片(商品名Subutex)進行對比的臨床研究，包括不同規格單次給藥和多次給藥的藥代動力學(PK)對比，參與的受試者包括健康志愿者和患者，建立了群體PK模型，同時還開展了1項與丁丙諾啡舌下片進行對比的非劣效臨床研究，用于支持Buvidal的上市申請[5]，由于該申請一部分基于參比制劑丁丙諾啡舌下片的試驗結果，因此屬于仿改藥申請。

2.1.3 復雜注射劑在日本的注冊途徑

日本PMDA沒有類似于美歐的從支持上市許可的數據來源進行分類的注冊途徑，而只是在《日本藥事管理法規》中根據活性成分及制劑的情況分為了10類，其中適用于復雜注射劑新藥的分類為1類新藥-新分子實體、2類新藥-新復方制劑：3類新藥-給藥途徑、4類新藥-新適應證、5類新藥-新劑型、6類新藥-新劑量。根據各個產品的PMDA審評報告可知其注冊分類，例如棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑(1個月)屬于1類新藥-新分子實體；注射用利培酮微球(RisperdalConsta)屬于3類新藥-給藥途徑；注射用艾塞那肽微球(Bydureon)同時屬于4類新藥-新適應證、5類新藥-新劑型和6類新藥-新劑量。

2.2 復雜注射劑改良型新藥的非臨床研究要求及案例分析

一般情況下，與被改良產品(參比制劑)相比，改良型新藥會存在一些不同，比如系統暴露量不同、活性成分不同(比如改鹽)、劑型和(或)給藥途徑不同、處方組成和(或)規格不同、適應證不同、給藥劑量不同、屬于組合產品等，針對具體情況，需要開展或者能夠簡化的非臨床研究有所不同[6]。需要考慮多種因素來確定需要開展的非臨床研究以及試驗的數量和類型，主要集中在以下4個方面：①例如，當參比制劑上市很久，當時開展的非臨床研究可能無法滿足ICH M3指南即《關于實施藥物人體臨床研究以及上市批準非臨床安全性研究的指導原則》的要求[7]，在這種情況下，開發505(b)(2)新藥可能需要做一些額外的非臨床研究以彌補參比制劑研究的不足；②開發的505(b)(2)新藥和參比制劑之間的任何不同所產生的安全性都應當進行充分的論證，例如新的給藥途徑可能需要開展局部安全性試驗；③需要論證輔料的安全性；④需要對雜質和降解產物進行界定。對于新制劑和(或)新給藥途徑的新藥，FDA發布了非臨床研究指南，用于指導這類產品的非臨床研究[8]。與其他改良型新藥的非臨床研究相似，復雜注射劑非臨床研究需要結合具體產品的特點，參照ICHM3 指南合理設計非臨床研究策略。從FDA批準的各個復雜注射劑新藥的非臨床審評報告可以看出，與新分子實體新藥相比，相應產品開展的非臨床研究的內容有所簡化，舉例見表4。

2.3 美歐日對復雜注射劑改良型新藥的臨床研究要求及案例分析

2.3.1 美國FDA的臨床研究要求

總體來說，FDA對于505(b)(2)新藥的臨床研究要求遵循個案分析和遞進式的原則。除了適用于505(b)(2)的新化學實體新藥，505(b)(2)新藥基于公開發表的文獻和(或)FDA已批準上市藥品的安全性和有效性的信息尋求上市批準，因此對于這類新藥來說，開展與已批準上市藥品的橋接試驗是最重要的。505(b)(2)申請最重要的一部分就是開展受試藥物與已上市藥品(參比制劑)的生物利用度或生物等效性(BE)試驗，以比較二者的生物利用度(系統暴露)，如果合理的橋接試驗能夠提供足夠的支持，則不需要完整的安全性和有效性研究。如果僅做橋接試驗不足以支持，則需要開展其他試驗，如食物影響試驗、藥物相互作用試驗、對肝腎等器官損傷的影響試驗、合適劑量范圍評估試驗或納入群體藥代動力學分析的Ⅲ期臨床研究，以揭示年齡、性別、體質量等變化對試驗藥物系統生物利用度的影響[9]。

以FDA在2013年2月28日批準的阿立哌唑長效注射劑(商品名為Abilify Maintena Kit) 為例，為支持NDA，申請人開展了3個臨床藥理學研究：單次給藥體內釋放特性試驗(CN138-020，開放、兩階段、非隨機試驗，精神分裂癥或者精神分裂障礙患者)、單次給藥PK試驗(31-007-02)、多次給藥PK試驗(31-07-244，開放、多次給藥，精神分裂癥患者)，申請人開展了群體PK分析和模擬以評估藥物-藥物相互作用和藥物突釋。由于阿立哌唑已被批準用于治療精神分裂癥，FDA要求申請人開展1項評估注射劑有效性的研究(31-07-246，52周、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，精神分裂癥患者)，注射劑的安全性則基于3個PK試驗和7個Ⅲ期研究，包括在美國開展的安慰劑對照試驗(31-07-246)、在歐洲開展2個陽性藥對照試驗(31-07-247和31-08-003)以及4個大型的開放性安全性試驗(31-08-248、31-10-270、31-10-002和31-11-283)，安全性數據來自共計1324例至少接受1次給藥的患者和1287例接受1次或多次每月肌內注射300或400mg制劑的患者，其中832例患者至少接受了6個月的給藥、630例患者至少接受了12個月給藥[10]。

以FDA在2015年10月5日批準的月桂酰阿立哌唑長效注射劑(商品名Aristada)為例，該藥共有4個規格，441、662、882和1064mg，用于用于治療成人精神分裂癥。該藥的注冊分類雖然為第1類新分子實體，但是由于依賴于FDA批準的參比制劑阿立哌唑片(商品名Abilify)的安全性和有效性的信息，因此屬于505(b)(2)申請。申請人為建立Aristada與參比制劑Abilify之間的PK橋接，開展了4個Ⅰ期臨床研究(ALK9072-001、ALK9072-101、ALK9072-002、ALK9072-102)和1個Ⅲ期臨床研究(ALK9072-003)，建立了群體PK模型，通過擬合從2個Ⅰ期臨床研究(ALK9072-001、ALK9072-002)和1個Ⅲ期臨床研究(ALK9072-003)中獲得的阿立哌唑片的數據和從5個試驗匯總獲得的肌內注射月桂酰阿立哌唑的數據，獲得肌內注射月桂酰阿立哌唑相對于參比制劑阿立哌唑片的相對生物利用度為58％。Alkermes公司在NDA中提交的數據可以說明，在批準的阿立哌唑片的劑量范圍內阿立哌唑的穩態暴露量為每天10～30mg，肌內注射月桂酰阿立哌唑后阿立哌唑的暴露量與該水平可比，這一可比性為月桂酰阿立哌唑推薦的劑量和給藥方法的有效性提供了證據[11]?？梢钥闯觯M管是新分子實體新藥，但基于與已上市參比制劑的橋接及已上市參比制劑的安全性和有效性數據，支持上市申請的臨床研究也比常規的、按照505(b)(1)申請上市的新分子實體藥物的臨床研究要求大大簡化。

由于Aristada給藥后需要3周才能達到穩態血藥濃度水平，因此首次注射需要連續21d口服阿立哌唑片以達到有效治療濃度，對于精神分裂患者來說，21d口服給藥的順應性是個很大的挑戰，因此Alkermes公司開發了另1款月桂酰阿立哌唑注射混懸劑，該制劑于2018年6月29日被FDA批準上市(商品為AristadaInitio Kit)，規格為675mg∶2.4ml，與口服阿立哌唑聯合作為Aristada治療成人精神分裂癥的啟動方案，首次給藥需要注射Aristada并同時注射AristadaInitio Kit 675mg及口服阿立哌唑30mg。該藥只開展了3項PK試驗，分別為隨機、開放、安慰劑對照的單次給藥劑量遞增試驗；隨機、雙盲、陽性藥對照的試驗，以比較Aristada的2個啟動方案的PK、安全性及耐受性(關鍵性PK橋接試驗)；以及隨機開放的單次給藥試驗，未開展其他的安全性和有效性臨床研究。關鍵性PK橋接試驗的結果說明采用Aristada Initio Kit 啟動的方案與使用Aristada同時聯合服用21d阿立哌唑片的預期暴露量相似[12]。

以2018年7月27日FDA批準上市的利培酮1個月制劑(PerserisKit)為例，該產品是在利培酮已上市制劑的基礎上開發的1種新的復雜注射劑，規格為90和120mg，PerserisKit 由2個預灌裝注射器組成，1個注射器里裝的是利培酮粉末，另1個注射器裝的是由聚丙交酯-乙交酯聚合物和N-甲基-2-吡咯烷酮組成的遞藥系統，使用前將二者混合形成混懸液，皮下注射后能使Perseris Kit中的利培酮釋放1個月。該產品按照505(b)(2)途徑申報，參比制劑為口服利培酮片，申請上市時開展了2項Ⅰ期臨床研究：單次給藥試驗(RB-US-09-0007)和單次給藥劑量遞增試驗(RB-US-09-0008)，1項Ⅱ期開放的多次給藥劑量遞增試驗(關鍵的PK橋接試驗，RB-US-09-0009)，1項隨機、安慰劑對照的有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究(RB-US-09-0010)，以及1項開放的長期安全性的Ⅲ期臨床研究(RBUS-13-0005)，其中關鍵PK橋接試驗證明了皮下注射Perseris Kit 60～120mg的藥代動力學數據呈線性，并在第2個月劑量結束時達到穩定水平，皮下注射在穩態下的波動較小，Perseris Kit的平均總利培酮濃度與口服利培酮片的水平相當[13]。

2.3.2 EMA的臨床研究要求

EMA發布的《治療精神分裂癥的包括儲庫式制劑在內的藥物研究指南》中提到了治療精神分裂癥的儲庫式制劑的臨床開發策略[14]，主要包括：①通過PK研究來確定新制劑屬于儲庫式制劑；②比較儲庫式制劑與口服制劑的生物利用度以評價活性成分可接受水平的持續時間；③在病情穩定的患者身上比較儲庫式制劑與口服制劑的有效性；④解決從口服制劑轉換到儲庫式制劑的問題。原則上，除非證明儲庫式制劑與口服制劑具有明確的藥代動力學或藥效學關系，否則儲庫式制劑必須進行臨床研究，以比較口服制劑和儲庫式制劑的有效性并證明劑量間隔的合理性。據此可以看出EMA對于仿改藥申請的臨床研究的要求也是漸進式和個案分析。針對同一產品，歐美對相關臨床研究的要求有可能不同，以阿立哌唑長效注射劑(商品名AbilifyMaintena Kit) 為例，從EMA發布的審評概述中可以看出：申請人開展的安慰劑對照的試驗31-07-246未包括與口服阿立哌唑的直接對比，且采用了與陽性藥對照的試驗31-07-247不同的主要有效性終點，EMA認為試驗31-07-247才是關鍵性試驗，而試驗31-07-246是支持性的臨床研究[15]，這點與FDA不同。

2.3.3 日本PMDA的臨床研究要求

以阿立哌唑長效注射劑(商品名Abilify Maintena Kit) 為例，該產品2014年1月15日在日本提交上市申請、2015年2月20日獲批上市，支持日本上市申請的臨床研究，除了來自海外的3項Ⅰ期臨床研究(CN138-020、31-05-244和31-11-289)和2項Ⅲ期臨床研究(31-07-246和31-07-247)之外，還有2項在日本開展的Ⅰ期臨床研究和1項納入日本受試者的國際多中心的陽性藥對照的Ⅲ期臨床研究(長效注射劑組228例，其中日本人118例；阿立哌唑片組227例，其中日本人119例)[16]。

3 、美日歐對復雜注射劑仿制藥的技術要求及案例分析

一般情況下FDA要求仿制藥與參比制劑相比具有相同的化學成分、適應證、給藥途徑、用法用量，并不要求輔料相同。對于注射劑，根據FDA《聯邦管理法》314.94章的第(9)(iii)條要求，仿制藥所用的輔料的種類和用量與參比制劑相同(Q1Q2)，抑菌劑、緩沖劑(含常規的pH調節劑)或抗氧劑可以不同，但要有充分的依據。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95％～105％。如果達不到這個條件，仿制藥的簡化新藥申請(abbreviated new drug application，ANDA) 會被FDA拒絕接受[17]。FDA為指導企業進行復雜注射劑的研發，制定了許多相應的舉措，例如針對具體品種發布了相應的仿制藥研究指南[18]，規定了BE試驗的基本要求，如試驗個數、試驗設計、受試者、規格、多規格可豁免某些規格的要求，以及體外釋放度試驗的要求，少部分品種甚至給出了產品質量要求，如鹽酸多柔比星脂質體。此外，FDA重視與申請人的溝通交流，一方面申請人可以書面咨詢FDA[19]，另一方面申請人可以申請與FDA召開溝通交流會[20]，討論具體品種的問題。

與FDA不同，EMA并未要求注射劑仿制藥要滿足Q1Q2。EMA也會針對具體品種發布仿制藥研究指南[21]，但總體數量比FDA少且僅是針對人體BE試驗的要求，無體外試驗的相關要求。目前EMA發布了注射用艾塞那肽微球、注射用醋酸奧曲肽微球、棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑、鹽酸多柔比星脂質體等復雜注射劑的BE指南。FDA和EMA針對同一品種的BE要求也會存在差異，詳見表5。

日本PMDA未針對具體品種發布仿制藥研究或者BE試驗指南，一般情況下參照《仿制藥生物等效性試驗指導原則》[22]。從日本批準的亮丙瑞林微球仿制藥的BE試驗情況可以看出[23]，與FDA發布的亮丙瑞林微球(1月制劑)仿制藥指南中的BE要求并不完全相同。FDA指南要求在接收初始治療的前列腺癌患者中開展隨機、平行、單次給藥的BE試驗，采用7.5mg開展BE試驗，其他規格(3.75、11.25和15mg)滿足條件可豁免，測定血漿中亮丙瑞林，評價參數為AUC7→t、AUC0→t、AUC0→∞和cmax；日本批準的亮丙瑞林微球仿制藥則是2個規格(1.88和3.75mg)分別與原研藥2個規格(1.88和3.75mg)開展了單次給藥的BE試驗，受試者為24例絕經后的健康成年女性，測定血漿中亮丙瑞林藥物濃度，計算藥代動力學參數cmax、AUC0→42d、AUC0→7d、AUC7→28d，結果達到生物等效[23]。

4、 結語

復雜注射劑因具有獨特的制劑特點，可以滿足未被滿足的臨床需求，一直是國內外新制劑開發的熱點之一，但其開發難度較大，一方面是藥學的研發，需要有相關制劑的技術平臺、適合的輔料和商業化生產的能力，同時，在保持處方組成與參比制劑一致的前提下，很難突破原研藥的專利；另一方面是臨床開發策略，需要根據制劑自身的特點合理設計臨床研究，加快上市步伐。從美歐日批準上市的產品來看，各國藥監部門對于這類產品尤其是改良型新藥的非臨床和臨床研究的要求基本都是基于個案分析和漸進式的原則。因此，如何與已上市參比制劑(通常是原研藥)進行藥代動力學橋接，充分利用已上市產品的安全性有效性數據，進而減免不必要的非臨床和臨床研究、提高試驗成功率，對申請人來說是技術和策略制定的難點，對監管機構來說也是審評難點，需要雙方充分溝通交流，以便就這些產品的非臨床和臨床研究要求達成共識，促進其盡早上市，惠及患者。

對于復雜注射劑，盡管FDA和EMA都針對具體品種制定了研究指南，規定了BE試驗的要求，但這些指南是基于美國和歐盟的監管和臨床實踐，我國臨床實踐不同，例如，FDA發布的棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑(1個月)仿制藥研究指南中要求BE試驗的受試者為已經接受帕利派酮緩釋混懸液肌內注射給藥方案的穩定的男性和非妊娠女性精神分裂癥或分裂情感性障礙患者，實踐中由于該產品在美國上市較早，有一定的臨床使用基礎，而我國進口上市時間較晚，且價格昂貴，臨床使用非常有限，因此滿足條件的受試者非常少，BE試驗開展起來受試者入組難度相當大。我國應當從科學、倫理、用藥可及性和可支付性出發，制定適用于我國的仿制藥研究指南，以促進這類高難度仿制藥的研發和早日上市。