原輔料相容性主要是用于在相對較短的時間內(nèi)考察向原料中過于處方量的輔料，在劇烈的存放條件下，預測原料與輔料間可能存在的穩(wěn)定問題。原輔料相容性試驗進行之前可以先通過對于原料藥理化性質(zhì)、粉體學性質(zhì)如粒度，晶型等的了解，研究其結(jié)構(gòu)特征，預測其可能存在的不穩(wěn)定性問題。同時，原輔料相容性也是承接制劑處方前研究與制劑處方工藝開發(fā)的橋梁，其主要用于處方中輔料的篩選，輔料的性質(zhì)同樣重要，比如其粒度、pH值等。

通常原輔料相互作用后導致的藥物不穩(wěn)定可以歸咎為以下3種情況：①由原輔料本身造成，包括原輔料的物理化學性質(zhì)、水分、雜質(zhì)、比表面積、晶型等；②處方設計造成，包括原輔料比例、混合方式、制粒方式、包裝等；③外圍環(huán)境導致，包括溫度、濕度、光照等。以下我們簡單解析了些需要關(guān)注以及經(jīng)常出現(xiàn)的原輔料相容性問題。

原料穩(wěn)定性研究與化合物結(jié)構(gòu)

一來原料藥穩(wěn)定性研究是其質(zhì)量控制重要的組成部分，需要通過設計一些列的實驗去揭示其可能存在的穩(wěn)定性問題。穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/復檢期提供數(shù)據(jù)支持。原料的穩(wěn)定性研究可以充分說明原料自身可能存在的穩(wěn)定性問題，原料的穩(wěn)定性試驗結(jié)果可以作為原輔料相容試驗的對照。

二來原料在生產(chǎn)與儲存的過程中可能會引入一些雜質(zhì)，研究其雜質(zhì)產(chǎn)生的機理，在一定程度上可以為原輔料相容性實驗設計輔料的選擇上提供依據(jù)，比如說原料中某一雜質(zhì)易于與過氧化物發(fā)生反應，我就需要格外關(guān)注輔料中存在過氧化物殘留的輔料，如聚維酮；原料的某一雜質(zhì)易于被金屬離子所催化，含有金屬離子或者存在金屬離子殘留的化合物就需要格外的關(guān)注，如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣等。

三來原料藥化合物分子的結(jié)構(gòu)特點可能成為原輔料不相容的高發(fā)地帶，比如具有伯胺以及仲胺的基團易于發(fā)生美拉德反應；酰胺鍵，酯鍵易于發(fā)生水解反應，重點關(guān)注環(huán)境中的水分以及輔料的引濕性，通常金屬離子也能催化化學反應的發(fā)生。

四來在原輔料試驗進行之前需要關(guān)注一下原料的粒度以及晶型對于原輔料相容性的影響。通常而言，粒度越小，原輔料間接觸的越緊密，越易于發(fā)生反應，一般原輔料的處理上也會進行研磨與過篩，更甚者還會壓制成片子。當然，進行這些處理之前，需要進行藥物晶型穩(wěn)定的研究。

輔料自身的性質(zhì)與特點

原輔料相容性通過設計成原料藥與輔料二者的二元混和系統(tǒng)，考察原料-輔料之間可能存在理化性質(zhì)的方面的相互作用。當然，由于輔料自身的一些特點，其通常不是化學物的形式存在，而是多種物質(zhì)共同組成的一個混合物。那么，原料-輔料之間的作用，就不僅僅局限于原料-輔料之間，可以擴展至原料-輔料中的雜質(zhì)，輔料-輔料之間，輔料雜質(zhì)-輔料雜質(zhì)之間，其中輔料中雜質(zhì)容易與原料藥出現(xiàn)相容性問題。

例1：潤滑劑中雜質(zhì)引發(fā)原輔料穩(wěn)定性問題

我們在制粒過程中總混物料通常會外加硬脂酸鎂作為潤滑劑，硬脂酸鎂是一種觸感滑膩、堆密度小、質(zhì)輕蓬松、具有吸附性且流動性差的白色細粉。它通過氯化鎂水溶液與硬脂酸鈉的化學反應，或通過氧化鎂，氫氧化物或碳酸鹽與硬脂酸在高溫下反應來制備。硬脂酸鎂包含多種雜質(zhì)，例如氧化鎂（MgO）和棕櫚酸等。這些雜質(zhì)通常會與固態(tài)API發(fā)生反應，從而導致穩(wěn)定性問題。當MgO和布洛芬的混合物在40℃和75％RH下受到應力時，MgO與布洛芬反應形成布洛芬的鎂鹽。隨著溫度的升高，反應加速。在40℃時1天后降解；但在30℃下，長達80天沒有觀察到明顯的相互作用。

例2：填充劑中還原性糖促發(fā)美拉德反應引起原輔料相容性問題

還原糖比如：乳糖，葡萄糖、果糖和蔗糖等可以與具有伯胺和仲胺類藥物發(fā)生美拉德反應。值得關(guān)注：一來氨分子中的一個、兩個或三個氫原子被烴基取代而生成的化合物，分別稱為第一胺（伯胺）、第二胺（仲胺）和第三胺（叔胺）。它們的通式為：RNH2－伯胺、R2NH－仲胺、R3N－叔胺，皆為脂肪伯（仲）胺。而芳香胺為具有一個芳香性取代基的胺-即-NH2、-NH-或含氮基團連接到一個芳香烴上。芳香基團作為一個大的共軛基團可以吸引氨基上的電子，降低美拉德反應第一步的親核加成，進而降低反應的活性。

二來我們需要關(guān)注除了還原糖作為輔料主體的輔料之外，還需重點關(guān)注其他可能本身不屬于還原糖，但是在制備過程中可能帶來還原糖的輔料。例如：理論上，山梨醇、甘露醇等純多元醇物質(zhì)不會發(fā)生美拉德反應，但由于還原糖是生產(chǎn)多元醇的原料，故在多元醇產(chǎn)品中會殘留有引起美拉德反應的還原性糖雜質(zhì)。世界各國的藥典中對多元醇中還原性糖雜質(zhì)的限度都有強制性要求，普遍為0.2%～0.3%，這也體現(xiàn)了市售多元醇中殘留的還原糖的平均水平。對于比較特殊的原料藥也可以與商家商量把輔料中還原糖的含量訂的再低一點。

例3：粘合劑與崩解劑中過氧化物雜質(zhì)影響原輔料相容性問題

N-乙烯基吡咯烷酮通過聚合反應生成聚維酮，而反應中通常會存在N-乙烯基吡咯烷酮單體的殘留。大家不妨去看一下15版藥典與20版藥典對于此化合物的鑒別。

原輔料相容性試驗不是任意的選擇輔料種類去進行的試驗，這樣只會增加質(zhì)量檢測的負擔；原輔料相容性試驗同時也不是指導原則中所推薦的“按圖索驥”的試驗，需要依據(jù)藥物特點特征合理的設計，比如試驗條件選擇問題，原輔料比例問題。同時，原輔料相容性不是不允許出現(xiàn)不相容的試驗，越早發(fā)現(xiàn)越有助我們即使修改處方，原輔料相容性最終的目的還不是為了保證原料與輔料之間“相安無事，其樂融融”，最終保證制劑貨架期的穩(wěn)定性。

合理設計試驗，做出效果，方得始終。

參考文獻：

1.固體制劑中的潤滑劑

2. 固體口服制劑的研發(fā)-藥學理論與實踐

3 化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則

4口服固體制劑原輔料相容性研究進展