經皮給藥是一種重要的給藥途徑，皮膚遞藥制劑分為局部作用的傳統制劑和現代經皮遞藥系統，前者包括軟膏劑（ointments）、乳膏劑（creams）、糊劑（pastes）、凝膠劑（gel）、噴霧劑（spray）、涂劑（liniments）、氣霧劑（aerosols）、巴布劑（cataplasms）、泡沫劑（foams）等。現代經皮給藥系統一般指貼劑（patches）。

《中華人民共和國藥典》2015年版四部貼劑通則中關于貼劑和透皮貼劑的描述如下：貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供黏貼在皮膚上的可產生全身或局部作用的一種薄片狀制劑。其中用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進人血液循環系統起全身作用的貼劑稱為透皮貼劑。

透皮貼劑具有許多優于常規注射劑和口服制劑的優點，例如，能夠長時間持續釋放藥物，避免口服給藥引起的血藥濃度的峰谷現象，避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解，適用于睡著的、無反應的或者不能吞咽口服藥物的患者（提高患者順應性），發現不良反應時可隨時中斷給藥。

本文就國內外上市透皮貼劑、歐美關于透皮貼劑仿制藥的技術要求和實踐等進行綜述，探討我國透皮貼劑存在的問題并提出建議，為我國透皮貼劑仿制藥的研發和監管提供參考。

透皮貼劑概述

透皮遞藥系統（transdermal drug delivery systems，TDDS），又可稱為透皮貼劑，起源于美國。20世紀70年代，全球著名釋藥技術公司美國ALZA公司開發了FDA批準的首個透皮貼劑東莨菪堿透皮貼劑（商品名：Transderm scop），1979年被FDA批準上市。

迄今FDA共批準了17種藥物的透皮貼劑產品（包括單方和復方制劑，見表1），透皮貼劑用于治療多種病癥和疾病，包括由于絕經引起的中度至重度血管舒縮癥狀、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動障礙、重度抑郁癥、慢性疼痛的控制、惡心和嘔吐的預防、預防心絞痛等。

透皮貼劑一般由背襯層、含藥骨架、壓敏膠和保護層等數層組成，按照釋藥機制可以分為儲庫型和骨架型。儲庫型經皮給藥系統是藥物或經皮吸收促進劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成儲庫，由控釋膜或控釋材料的性質控制藥物的釋放速率。骨架型經皮給藥系統是藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放，示意圖見圖1。

歐美關于透皮貼劑的要求及實踐

歐美關于透皮貼劑的一般要求

透皮貼劑規格的定義

為了保證透皮貼劑的活性成分在貼敷后的使用期間達到并保持預期的釋藥速率，保證入血的藥量，進而保證療效，透皮貼劑通常具有過量的載藥量，即其實際載藥量高于藥物釋放的總量，使用后的貼片中仍會殘留一定量的藥物。

據統計目前市售的TDDS在預期使用期后，會殘留初始藥物總量的10%～95%的藥物。由于透皮貼劑需要藥物過量并存在殘留，采用透皮貼劑的載藥量（所含藥物總量）標示其規格是不合理的。

歐美均要求用釋藥速率（delivery rate，如mg/h，mg/24h）標示透皮貼劑的規格，如EMA《透皮貼劑質量研究指南》明確規定透皮貼劑的規格（dosage strength）定義為單位時間向體內釋放活性成分的總量，通常為每24h向體內釋放的藥量。

以FDA批準的透皮貼劑為例（見表1），可見已批準的透皮貼劑均以釋藥速率（mg/h或mg/24h等）作為規格。

透皮貼劑規格的測定

與口服固體制劑的規格即載藥量不同，透皮貼劑的規格通常是以其表觀的釋藥速率表示（如每小時釋放藥物的量）。最常見的確定該速率的方法有：①通過人體藥動學試驗量化藥物釋放進入人體循環系統的量。②通過測定貼敷一定時間后貼片殘留的活性成分的量，從而計算獲得貼敷期間藥物釋放的量。

這些方法通過假設/估計獲得表觀藥物釋放速率。每種方法得出的規格結果都可能存在較大的差異性，2種測定方法所反映的規格量值也存在差異。

以利斯的明透皮貼劑原研藥（商品名：Exelon）為例，在一項單中心、開放、平行、4周期、劑量遞增的多次給藥試驗（試驗代號：2331，隨機招募51例53～84歲的患者，共30例完成試驗）中測定了4種不同面積的貼片貼敷24h后的藥物的殘留量，進而計算釋藥速率（規格）：釋藥速率=（載藥量－殘留量）/貼敷時間，并且結果顯示平均約有50%的藥物從貼片中釋放出來（見表2）。

規格與載藥量和貼片尺寸的關系

針對透皮貼劑規格標示方式的特殊性，為指導臨床用藥，說明書中需要明確每個規格的載藥量和貼片面積。

通常，在FDA批準的新藥的說明書中“12.3 Pharmacokinetics”項下交代藥物從貼片中釋放入人體的百分比，在“11 Description”或“16 How supplied/storage and handling”項下會列出透皮貼劑規格（釋藥速率）與載藥量和貼片面積的對應關系。

如FDA批準的羅替高汀透皮貼劑（商品名：Neupro）的說明書“11Description”項下描述的規格、載藥量和貼片面積的對應關系見表3，“12.3 Pharmacokinetics”項下描述為“貼敷24h約45%的藥物從貼片中釋放出來”。

如FDA批準的利斯的明透皮貼劑（商品名：Exelon）的說明書“12.3 Pharmacokinetics”項下描述為“貼敷24h約50%的藥物從貼片中釋放出來”，“16 How supplied/storage and handling”項下描述的規格、載藥量和貼片面積的對應關系見表4。

歐美關于透皮貼劑仿制藥的技術要求

透皮貼劑仿制藥規格、載藥量和貼片面積活性的要求

仿制藥須與參比制劑達到生物等效，對于透皮貼劑來說，要達到生物等效，必須保證仿制藥從貼片中釋放到人體的量與參比制劑一致，且貼敷時間與參比制劑一致，因此釋藥速率（釋藥量/貼敷時間）要與參比制劑一致。

EMA指南《緩釋制劑的藥代動力學和臨床評價指導原則》中明確規定“透皮給藥系統仿制藥在單位時間內釋放活性成分的量與參比透皮給藥系統相同。此定義與一般定義不同，因為活性物質的總量可能不同，但仿制藥與參比制劑在單位時間釋放的活性物質的量應該相同”。

透皮貼劑仿制藥開發的一個重要目標是所開發的仿制藥可與參比制劑達到相同的釋藥速率，但其處方工藝并不一定要與參比制劑相同，因此透皮貼劑仿制藥的載藥量和/或貼片面積可能與參比制劑相同，也可能不同。

監管機構鼓勵開發更小的貼片面積和更小的載藥量（仿制藥殘留活性成分的量不應大于參比制劑）的仿制藥，以盡可能降低殘留物對環境的危害，除非有充分的理由和依據說明在獲益/風險方面有所改善（例如改善皮膚耐受性、黏附性質、潛在結晶、冷流等）。

FDA批準的利斯的明透皮貼劑等的仿制藥與相應的參比制劑的釋藥速率、載藥量和貼片面積的對比（見表5），可以看出仿制藥與參比制劑相比，釋藥速率均相同，而載藥量和貼片面積可以不同。

透皮貼劑仿制藥體外釋放度的要求

由于透皮貼劑的體外釋放方法可能并未對體內性能進行模擬，因此，釋放度方法只是作為質控方法，以確保上市銷售的產品與關鍵臨床批產品一致、上市銷售的產品在貨架期內釋放度合格。

透皮貼劑常用的釋放度方法為槳碟法、轉筒法和往復支架法，每個品種具體的方法可以參考FDA溶出度數據庫中相應的品種的方法或者美國藥典（USP）中相應品種的方法。

為描繪釋放曲線，每批通常要求最少提供12個單位（對于常規放行，可以接受不少于6個單位）的樣品。對于透皮貼劑仿制藥的釋放度限度，應基于BE批、注冊批（穩定性批）等批次的結果合理制定。

透皮貼劑仿制藥臨床試驗的要求

FDA為指導仿制藥開發，在其網站發布了一些特定產品的仿制藥研究指南（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development），經過檢索，共有22個透皮貼劑品種（存在同一個藥物開發出多個不同制劑的情況）已發布仿制藥研究指南。

綜合這類產品的仿制藥技術要求，可以看出透皮貼劑仿制藥要求開展3個人體試驗，分別是：①單次、兩序列，兩周期、雙交叉的生物等效性（BE）試驗［藥動學（PK）終點］。②單次、兩序列、兩周期、雙交叉的黏附力試驗。③隨機、評估者盲法、受試者個體內重復的皮膚刺激和致敏試驗。其中黏附力試驗以及皮膚刺激和致敏試驗可以單獨開展，也可以與PK為終點的BE試驗合并進行。

對于多規格產品，一般要求開展其中一個規格的BE試驗，其他規格滿足以下條件可以申請豁免：①一種規格的BE試驗可接受。②所有規格體外溶出度試驗可接受。③所有規格處方比例相似。

透皮貼劑仿制藥的研發

透皮貼劑仿制藥的制劑開發

與其他劑型的仿制藥開發一樣，透皮貼劑仿制藥的開發要充分應用質量源于設計（quality by design，QbD）的理念。QbD的內容包括：確定藥品關鍵質量屬性的目標產品質量概況，生產設計和對關鍵物料屬性的識別和理解，生產工藝設計和對關鍵工藝參數的識別和理解，控制策略包括對原料藥、輔料和制劑的質量標準以及生產工藝的控制，工藝能力和持續改進。

開發透皮貼劑仿制藥，首先要對參比制劑進行分析，包括臨床使用、藥動學特點、體外藥物釋放特點、理化性質、處方組成等方面，在此基礎上進一步明確QTPP（見表6），在此基礎上開發仿制藥。 

在制劑開發中要確定體內釋藥速率、活性成分的利用率（即活性成分從貼劑中釋放出來的百分比）和活性成分的殘留量，這些參數是影響制劑有效性和安全性的重要因素。另外，對于黏附性、皮膚耐受性、體外釋放和皮膚滲透性以及貼片的尺寸、使用的方便性等也應當進行研究。

透皮貼劑的質量屬性及質量控制

透皮貼劑的質量屬性包括外觀、鑒別、釋放度、有關物質、殘留溶劑、含量均勻度、含量、保護層剝離力、黏附力、微生物限度等，需要通過研究和風險評估來確定哪些質量屬性為透皮貼劑的關鍵質量屬性CQAs。

通常情況下，透皮貼劑的外觀能夠看出產品是否存在明顯的質量缺陷，有關物質、殘留溶劑和微生物限度影響產品的安全性，含量和含量均勻度影響產品的有效性和安全性，體外釋放度反映透皮貼劑制造工藝的穩定性和均勻性，進而影響安全性和有效性，黏附力反映透皮貼劑與皮膚黏附的牢固程度，進而影響透皮貼劑的安全性和有效性，這些質量屬性均屬于CQAs。

透皮貼劑仿制藥通常與參比制劑對比以下質量參數：規格（釋藥速率）、貼片中活性成分的載藥量、單位面積的體內釋藥速率、活性成分利用率、貼片面積活性、殘留量、使用說明、使用周期。除此之外，還要對比體外特性，包括藥物釋放、體外皮膚滲透和黏附性。對于仿制藥來說，規格（釋藥速率）必須與參比制劑相同。

透皮貼劑注冊批批量的要求

根據FDA指南《ANDAs：原料藥和制劑穩定性試驗問答》（ANDAs：Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers），對于透皮貼劑的批量，要求3批注冊批中的2批至少為擬定商業批批量的1/10或25000個制劑單位（每種規格，取大值），第3批可以小于擬定商業批批量的1/10，但不得少于中試批批量的1/6。

對于骨架型透皮貼劑，以透皮貼片大?。ū砻娣e）來確定不同規格時，可采用3批骨架層生產的貼片研究數據，如適用，每批骨架層可以被裁切以支持多種不同規格的申報。

2018年6月22日國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》中對透皮貼劑要求：注冊批3批均應至少達到擬定商業化生產規模的10%（包裝后）或25000個制劑單位（每種規格），兩者中選更多的。對于骨架型產品，以透皮貼片大小（表面積）來確定不同規格時，建議申報時提交采用3批骨架層生產的貼片研究數據。

我國透皮貼劑監管目前存在的問題及思考

關于透皮貼劑的規格

我國并未明確規定透皮貼劑的規格的定義，《中華人民共和國藥典》2015年版二部中僅收載了雌二醇緩釋貼片，其規格標示為：2.5mg（4.0cm×2.6cm），該規格標示是不準確、不科學的。筆者調研發現國內批準上市的透皮貼劑的規格標示形式未統一，進口品種中外規格標示不一致，舉例如下（見表7）。

由表7可見，歐美國家上市的透皮貼劑規格均以釋藥速率標示，但國內已上市透皮貼劑的規格標示方式混亂，有以總載藥量、貼片面積、釋放速率作為規格，或取其中兩者作為規格等多種標示方式。

我國透皮貼劑規格無定義、標示方式不統一，會給監管帶來很多問題：①不同的進口原研品種國內規格標示混亂。②按照仿制藥要與參比制劑規格一致的要求，如果要仿制這些進口原研制劑，國內仿制藥企業必須做到規格一致，這將增加不必要的技術障礙，不利于我國仿制藥的研發和上市。③對于我國已有仿制藥的品種，在開展一致性評價時，將遇到無法找到合適參比制劑的問題。

為解決這些問題，首先要明確和統一我國透皮貼劑規格的定義，建議參考歐美實踐，以“釋藥速率”標示規格，可以在《中華人民共和國藥典》貼劑通則中予以明確。

關于透皮貼劑仿制藥的技術要求

因透皮貼劑的復雜性，FDA將其歸為復雜劑型的復雜產品。針對透皮貼劑及其仿制藥，歐美均制定了相應的技術指導，指導企業研發和注冊審評。我國目前除了《中華人民共和國藥典》2015年版四部貼劑通則外，無針對透皮貼劑研發的技術指南，建議我國參考這些指南，制定我國透皮貼劑的技術指導原則，并明確透皮貼劑仿制藥要求規格（釋藥速率）與參比制劑一致，而載藥量和貼片面積可以與參比制劑不同。另一方面，建議針對具體品種，制定相應的仿制藥研究指南。

關于透皮貼劑仿制藥的說明書

為規范和指導臨床用藥，首先明確要求透皮貼劑產品在說明書的“用法用量”項下注明劑量，用表格的形式表述每種規格相對應的貼片面積和載藥量。其次，對于透皮貼劑仿制藥，可以參考參比制劑的說明書撰寫透皮貼劑仿制藥的說明書。

如前所述，透皮貼劑仿制藥的規格（釋藥速率）與參比制劑相同，而載藥量和貼片面積與參比制劑不同，在仿制藥說明書中要體現載藥量和貼片面積。此外，加強對醫生、護士和患者的教育，使其加強對說明書中規格（釋藥速率）、載藥量和貼片面積之間關系的認知，以便在說明書的指導下合理用藥。

結語

透皮貼劑不同于口服固體制劑，在監管過程中要根據其特點制定相應的監管要求。國外尤其是美國透皮貼劑臨床應用已有40多年的歷史，雖然規格的定義和標示與其他劑型不同，但在說明書的指導下使用并未造成臨床使用和監管混亂。

對于特定的產品，在研究過程中已經確定了活性成分的利用率，即從貼片中釋放出來的活性成分的百分比，在這個前提下，在質量標準中控制含量（載藥量），就能保證活性成分由貼片中釋放至人體的量，進而保證了療效和安全性。

我國規范透皮貼劑的規格、說明書及仿制藥技術要求，將有利于促進我國透皮貼劑的研發、提升仿制藥質量療效、提高藥品供應保障能力，也有利于透皮貼劑的監管，更好地滿足臨床用藥及公共衛生安全需求。