1、概述

近些年來，難溶性新分子實體越來越多，其往往需要借助增溶處方實現滿意的口服生物利用度，才能進一步進入臨床研究以及實現后續的上市。隨著制劑技術的不斷發展，各類增溶技術逐漸趨于成熟，在難溶性藥物的開發方面取得了很大成功。在各種增溶處方中，優異性能的輔料往往起到關鍵作用，了解這些輔料的基本性質和功能以及其在上市制劑中的應用情況，對增溶處方的開發十分有益。

2、增溶輔料

口服制劑常見的增溶策略通常包括pH調節、有機共溶劑、復合物、微/納米懸浮液、乳劑、自乳化系統、膠束和脂質體等。在這些增溶體系中，常見的輔料主要包括水溶性有機溶劑、非離子表面活性劑、非水溶性油、離子型表面活性劑和環糊精等。下面將對這些常見輔料的基本性質進行總結。

2.1 水溶性有機共溶劑

為了加快藥物的溶出速率，直接將藥物制劑制備成溶液狀態是常用策略。某些水溶性有機溶劑對難溶性藥物具有良好的溶解性，可以形成均相溶液，跳過藥物在胃腸道中的溶出過程。其中最常用于藥用輔料的是低分子量的聚乙二醇（PEG 300、PEG 400）、乙醇、丙二醇、甘油等。其中，甘油和PEG 400在軟膠囊制劑中更為常用。有機溶劑往往具有一定的刺激性或毒性，在選用時需要注意其使用限度。

一般而言，水溶性有機溶劑一般是為了提高原料藥溶液型制劑中的溶解度。這些制劑在口服后，會被消化道中的水溶液稀釋，藥物可能會在消化道中發生沉淀。因此，在上市制劑中，水溶性溶劑可能需要與其他水溶性的表面活性劑或高分子沉淀抑制劑（例如PEG 4000或羥丙甲纖維素）配合，提高藥物在消化道溶液中的溶解度或維持藥物在消化道液體中的過飽和狀態，避免析出。

2.2 非離子型表面活性劑

表面活性劑是一類同時在分子內包含親水和疏水結構的化合物，能夠在水溶液中形成膠束。一般情況下，藥物分子與疏水核結合，進而使藥物的在水溶液中的“溶解度”增加，但在藥物被胃腸道吸收前，藥物仍然需要從膠束核中釋放到溶液中。

為了適應各種不同化合物分子對溶解度、穩定性和吸收等方面的需求，帶有各類疏水結構的表面活性劑已經實現商業化。對于大多數的非離子型表面活性劑而言，其親水成分都是聚乙二醇（或聚氧乙烯）鏈段。聚合物聚乙二醇毒性相對較低，在體內可被順利代謝。與此同時，這些聚乙二醇鏈段在有機溶劑和水溶液中均具有較好的溶解度，對水和難溶性藥物均有較好的親和性。這些優良的性質，使聚乙二醇作成為構建表面活性劑中的親水成分的絕佳選擇。不同的疏水物質與聚乙二醇鏈段連接后，形成了不同的類型的表面活性劑，而PEG的鏈的變化（鏈段長度、鏈段數目、連接位置等）進一步豐富了非離子表面活性劑的可選品種。

如果將不同分子量的聚乙二醇單鏈與簡單的脂肪烷基長鏈連接，就獲得聚乙二醇烷基醚（Polyoxyethylene Alkyl Ethers），包括月桂醚烷基、油醇醚烷基、硬脂醇烷基、十六烷基等，這些簡單的非離子表面活性劑在制劑中可作為乳化劑、增溶劑和潤濕劑等。

吐溫（Tween或polysorbate）也是一類較為常用的非離子表面活性劑。脫水山梨醇作為中心結構，四條PEG鏈段的一端連接在中心單元上。其中一條PEG鏈段的末尾連接脂肪長鏈。吐溫常見的型號一般為吐溫 20、吐溫40、吐溫60和吐溫 80，這些表面活性劑中，PEG的重復單元數目總數為20，而PEG末端連接脂肪酸長鏈分別是月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸。隨著脂肪鏈長度的增加，疏水結構的占比增加，HLB下降，，這幾個吐溫的HLB通常都在15以上，因此大多數吐溫是水溶性表面活性劑。吐溫通常用于微乳、自乳化系統和固體分散體中。如果將吐溫中的PEG鏈段去除或替換成脂肪長鏈，則得到了另一類表面活性劑，司盤。這是一類非水溶性表面活性劑，HLB通常小于10。

另一類重要的非離子表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)或聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)。蓖麻油是各類甘油三脂的混合物，與環氧乙烯反應，親水性的氧化乙烯結構便插入到蓖麻酸和甘油之間，便得到了聚氧乙烯蓖麻油，如果蓖麻油中的雙鍵加氫飽和后，再與環氧乙烯反應，那么得到的便是聚氧乙烯氫化蓖麻油。環氧乙烯和蓖麻油的反應位點是隨機的，再加上蓖麻油本身也是混合物，因此這類表面活性劑的組成相對復雜，除了表面活性劑，也包括未反應的蓖麻油和均聚形成的聚氧乙烯，這種三元組合有利于難溶性藥物的溶解。聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油的型號是由參與反應的氧化乙烯和蓖麻油或氫化蓖麻油的比例決定的，例如Cremophor EL 40或Cremophor RH 40, 其中40代表的便是混合物中氧化乙烯和蓖麻油的摩爾比。這類表面活性劑的HLB一般在12以上，用作難溶性藥物的增溶，但通常不會單獨使用。

與Cremophor類似，其他油類也可以PEG化，獲得非離子型表面活性劑，獲得產品也通常是成分復雜的混合物，例如聚氧乙烯油酸甘油酯(Labrafil M-1944CS), 聚氧乙烯壓油酸甘油酯(Labrafil M-2125CS), 和聚乙二醇辛葵酸甘油酯(Labrasol的主要成分)。這些含有表面活性劑的混合物通常用于基于脂質體的處方中，改善水不溶藥物的生物利用度。

以PEG結構為基礎的表面活性劑除了上述幾種，還有一些在口服制劑中使用較多的特殊種類。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，通過琥珀酸將PEG1000連接到維生素 E上，HLB為13。Solutol HS 15中的表面活性劑結構是，聚乙二醇15-羥基硬脂酸，但是實際上上市售的Solutol HS 15中除了這種表面活性劑，還包括PEG，是一種有機共溶劑和表面活性劑的混合物。此外，還有聚乙二醇聚丙烯嵌段共聚物，即泊洛沙姆。

以聚乙二醇為親水基團的非離子表面活性劑，往往擁有一些共性。由于聚乙二醇主要是通過與水分子形成氫鍵實現的，如果可以破壞這種氫鍵結構，則可能造成表面活性劑沉淀，例如溫度升高、化合物與聚乙二醇發生物理作用造成的沉淀。一般而言，聚乙二醇中的醚鍵結構容易發生氧化，這些以聚乙二醇衍生而成的表面活性劑在儲存過程中容易產生氧化物，與一些容易被氧化或具有氧化性的藥物容易產生相容性問題，出現變色、沉淀等。一些非離子表面活性劑中，PEG鏈段通過酯鍵與疏水結構相連，強酸強堿下容易發生斷裂。從安全性上看，一般情況下，聚乙二醇鏈段無毒副作用，但具有致敏性，需要特別注意。

2.3 非水溶性溶劑

對于某些非常難溶的藥物，為了維持其溶解或均勻分散的狀態，需要使用非水溶劑，主要包括各類天然來源的油，例如花生油、芝麻油、橄欖油、大豆油、薄荷油、玉米油；由天然油類衍生的半合成的各類氫化油，例如氫化植物油、氫化大豆油等。從化學結構上看，這些油類都是單/雙/三甘油酯或者其混合物。對于單/雙甘油酯，其未酯化的羥基，仍然保留一些親水性，中鏈單/雙甘油酯的HLB大于在5~6，而長鏈甘油酯的HLB幾乎是完全疏水，HLB接近于0。此外，一些脂溶性化合物也可以用作非水溶性溶劑，例如維生素E，油酸、蜂蠟等。

一般而言，油類輔料一般用于軟膠囊處方，也可以制成口服溶液，通常是基于脂質體的制劑策略。在其他一些處方中，這些油溶劑也可能起到一些功能性作用，例如增稠、緩釋等。有研究稱，相對于長鏈甘油酯（脂肪鏈中含有雙鍵），中鏈甘油酯的被氧化傾向更弱，因此其在脂質體處方中更為常用。為了滿足不同化合物的需求，也可以將不同種類的油配合使用。

2.4 離子型表面活性劑

磷脂是較為常見的離子型表面活性劑之一，它是細胞膜的主要成分。甘油的一個羥基和磷酸酯化形成清水頭部結構，另外兩個羥基被長鏈脂肪酸酯化，形成疏水尾部，便得到了磷脂。其親水頭部包括磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇和磷酸，疏水尾部包含各類長鏈的脂肪酸，親水頭部和疏水尾部可能存在不同的組合，進而形成各類不同的磷脂。天然來源的磷脂主要包括大豆磷脂和卵磷脂，它們都是多種磷脂的混合物，已作為藥物輔料應用多年。天然磷脂的疏水尾部中往往含有很大程度的不飽和脂肪酸，這讓其很容易被氧化。可以通過氫化這些不飽和鍵，獲得氫化磷脂，以提高其穩定性。在人工合成的磷脂中，通常用甘油代替膽堿結構，疏水結構選擇飽和脂肪鏈（例如二硬脂酰磷酸甘油，二甲基吡喃磷脂酰甘油，二嘧磺酰磷脂酰甘油），以提高磷脂的穩定性。磷脂的HLB值在4~9.7之間，可以用于穩定乳劑，但其自乳化能力通常較弱，一般在處方中用作共乳化劑。目前在輔料中應用最廣的仍然是天然來源的磷脂，主要是優異的安全性。但是其非常容易被氧化變色、被微生物污染腐敗，其分子中的酯鍵結構，容易發生降解。總體上看，磷脂在口服制劑中的應用案例比較少。

另一種天然的離子型表面活性劑是膽酸，存在于人體胃腸道中，幫助人體消化。與常見的表面活性劑的頭尾結構不同，其疏水結構通常是具有復雜立體結構的甾體，在某些情況下能夠表現出特殊的增溶性能，或形成特殊的納米結構。在難溶性藥物的增溶處方中，膽酸不僅能夠起到增溶作用，還可能協助藥物轉運，進而促進藥物的吸收。

十二烷基硫酸鈉是一種較為常用的陰離子表面活性劑，相對于其他混合物輔料，結構單一，性質較為穩定，HLB為40，水溶性很好。常口服制劑中用作潤濕劑和增溶劑，也常在一些微納米懸浮液中用作穩定劑。

2.5 環糊精

環糊精的增溶原理，與表面活性劑形成分子聚集體不同，其通過與化合物分子形成包合物而提高藥物的溶解度。環形的聚糖分子形成一個疏水的內腔體和親水的表面，疏水的腔體可以容納難溶性分子或分子的脂溶性部分，從而提高藥物的溶解度。最為常用的環糊精是β-環糊精，但是其水溶性卻是三種環糊精中最低的。進一步的化學修飾可以改善其水溶性，目前研究較多的是羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精。除了提高藥物的溶解度，很多研究也顯示，環糊精也能夠提高藥物的穩定性。

與有機共溶劑和表面活性劑增溶不同，環糊精增溶的藥物在被水溶液稀釋后不會發生析出，擁有獨特的優勢。但是環糊精本身分子量較大，載藥量相對較低。

3、增溶處方

為了實現不同的制劑目標，增溶處方中的輔料成分較為多樣，某些情況下不同增溶輔料也可能配合使用，由此衍生的處方組成方式多種多樣；輔料之間的相容性問題也可能是需要考慮的重要問題。因此，合理設計穩定的制劑處方往往具有較大的挑戰。對于需要采用增溶處方的新分子實體而言，參考同類藥物或化學結構類似的藥物的上市處方，無疑是較好的策略。

下表總結了許多上市藥物的增溶處方，可以在增溶處方的開發實踐中進行借鑒。

4、總結

處方中輔料的選擇往往基于穩定性、可生產性和生物利用度的考慮，除去個別化合物分子外，單一的輔料往往難以滿足多重制劑目標，而增溶處方的輔料選擇往往更為復雜。了解常用增溶輔料的基本性質以及上市制劑中的增溶處方組成可以為增溶制劑的開發提供基本參考，提高制劑開發效率和成功率。

參考文獻：

Robert G. Strickley，Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations，Pharmaceutical Research, 2004，Vol. 21, No. 2，201-230；

BarnabásPalcsó, Romána Zelkó，Different types, applications and limits of enablingexcipients of pharmaceutical dosage forms，Drug DiscoveryToday: Technologies, 2018, Volume 27, July,Pages 21-39。