自從1985年FDA批準了第1個用于抗腎移植排異反應的鼠源單克隆抗體muromonab-CD3后，單克隆抗體藥物已經(jīng)越來越廣泛地用于包括癌癥和自身免疫性疾病等多種疾病的治療。在過去30多年間，單克隆抗體藥物的研發(fā)進入了快速發(fā)展的階段，僅2016年就有7種單克隆抗體(atezolizumab，olaratumab，reslizumab，ixekizumab，brodalumab，bezlo—toxumab和obiltoxaximab)藥物被FDA批準上市。毫無疑問，治療性單克隆抗體藥物是當今生物制藥領域發(fā)展最快的領域。

單克隆抗體藥物研發(fā)中也存在諸多問題，其中包括單克隆抗體藥物的貯存穩(wěn)定性問題。單克隆抗體類藥物為多結(jié)構(gòu)域蛋白，與傳統(tǒng)小分子藥物相比，在貯存過程中容易發(fā)生聚集和降解等現(xiàn)象，會造成藥品批間差異增大以及免疫原性改變等不良后果。通過合理設計制劑處方來穩(wěn)定單克隆抗體是制藥下游工藝中提高藥物穩(wěn)定性的重要方法，能達到增強單克隆抗體穩(wěn)定性、降低聚體形成的目的。

1、單克隆抗體藥物

1.1 單克隆抗體結(jié)構(gòu)特征

單克隆抗體為多IgG，包括2條輕鏈和2條重鏈，輕鏈包括1個可變區(qū)(VL)和1個恒定區(qū)(CL)，重鏈包括1個可變區(qū)(VH)和3個恒定區(qū)(CHl，CH2，CH3)。輕鏈和重鏈靠CHl和CL之間的二硫鍵連接，其中輕鏈的VL，CL及重鏈的VH，CHI組成Fab片段。VH和VL各包含3個互補決定區(qū)(complementarity．deter．mining regions)CDRl，CDR2，CDR3，這3個CDR組成單克隆抗體的抗原結(jié)合部位，能夠識別特異的抗原表位。重鏈的CH2和CH3構(gòu)成Fc能夠決定抗體在血清中的半衰期，并介導免疫反應，如激活補體依賴細胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)、介導細胞毒性作用(antibody-dependent cell—mediated cytotoxicity，ADCC)、細胞吞噬作用(anti—body-dependent cellular phagocytosis，ADCP)等。人體內(nèi)有4種不同的IgG亞群(IgGl，IgG2，IgG3，IgG4)，其主要區(qū)別在于CHl和CH2之間的鉸鏈大小、鏈內(nèi)二硫鍵連接位置及數(shù)目。IgG不同亞群之間不僅結(jié)構(gòu)不同，功能上也有區(qū)別。目前已上市的單克隆抗體藥物亞型包括IgGl，IgG2或IgG4，這3類IgGs的Fc段能與Protein A結(jié)合，在實際生產(chǎn)中便于抗體純化。相較于IgG2和IgG4，IgGl能夠更加高效地介導ADCC和CDC作用。這些復雜的分子結(jié)構(gòu)特征及其功能決定了其要維持抗體的穩(wěn)定性，必須要考慮到處方成分和相應作用。

1.2 單克隆抗體作用機制

單克隆抗體能通過多種不同的機制達到治療目的。已上市的單克隆抗體類藥物中，靶向表皮生長因子信號通路的抗體，通常是通過直接靶向表皮生長因子受體，造成信號阻斷(如cetuximab)，對腫瘤的生長起抑制作用。而另一些通過靶向B細胞／B細胞惡性腫瘤中表達的CD20的單克隆抗體(如rituximab)則是通過介導CDC，ADCC來介導靶細胞死亡。此外，還有一部分抗體能夠調(diào)控免疫反應(如PD—L1抗體)，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。現(xiàn)將部分已上市單克隆抗體的類型、作用機制及其制劑處方等內(nèi)容進行總結(jié)(見表1)。

上述作用機制和對疾病療效作用的實現(xiàn)，需要依賴于抗體結(jié)構(gòu)維持區(qū)和功能區(qū)的完整性和特異性等。在生產(chǎn)過程中，還需要考慮將中間品、原液和制劑置于適當?shù)奶幏健⒈４嫒萜饕约氨４鏃l件中，才能起到有效地保護這些結(jié)構(gòu)和功能的作用，避免在此生產(chǎn)過程中喪失或不可逆的改變。通過篩選合理的制劑處方，可以適當提高單克隆抗體類藥物在生產(chǎn)及貯存過程中的穩(wěn)定性?？偨Y(jié)已上市單克隆抗體的制劑處方，除活性成分外，按照處方成分的功能主要可以分為表面活性劑、賦形劑、離子類輔料、抗氧化劑以及其他成分。

2、制劑處方中各組分的作用

2.1 表面活性劑的作用

由于單克隆抗體具有雙極性，其疏水結(jié)構(gòu)域容易結(jié)合到水-氣界面，進而發(fā)生聚集，從而造成藥物活性降低或引起免疫原性改變。表面活性劑通常由離子或是極性高聚物構(gòu)成的親水頭和一條脂肪鏈組成的疏水尾部構(gòu)成。根據(jù)表面活性劑頭部的性質(zhì)可將其分類為陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑。制劑中常用的表面活性劑是非離子型表面活性劑，因此該類表面活性劑低毒性且對電解質(zhì)不敏感，有利于單克隆抗體的穩(wěn)定。表面活性劑穩(wěn)定蛋白主要有2個機制：①表面活性劑特異性定位到水-氣界面，以防止蛋白吸附。②表面活性劑與溶液中的單克隆抗體結(jié)合，穩(wěn)定單克隆抗體，以防止藥物之間相互作用。有些表面活性劑通過上述1種機制來維持單克隆抗體穩(wěn)定性，而有些表面活性劑則通過綜合2種機制來維持單克隆抗體穩(wěn)定性。貯存過程中，藥物穩(wěn)定性除受到氣一液界面影響外，還受到固-液界面的影響。由于單克隆抗體表面帶有電荷，因此單克隆抗體藥物可能吸附到帶電荷的包材內(nèi)表面，這種吸附一方面會降低藥物濃度，另一方面吸附在包材內(nèi)表面的單克隆抗體會形成聚集體。表面活性劑能夠改變單克隆抗體與包材內(nèi)表面的相互作用。

單克隆抗體藥物制劑中常見的表面活性劑是聚山梨酯20和聚山梨酯80，表面活性劑的加入，能降低攪動、搖晃、凍融及凍干過程中蛋白的聚集，防止蛋白被吸附到容器表面。聚山梨酯20和聚山梨酯80的區(qū)別主要在于脂肪酸側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)，脂肪酸側(cè)鏈長度及飽和程度不同導致聚山梨酯與蛋白的親和度不同。對于同一種聚山梨酯而言，其穩(wěn)定蛋白的能力與其濃度有關(guān)，有研究者發(fā)現(xiàn)在特定制劑處方中聚山梨酯20濃度高于0．002 5％時能夠抑制由晃動所引起的蛋白聚集，低于該濃度的聚山梨酯20則不能降低由搖晃所引起的蛋白不穩(wěn)定。

在制劑中加入表面活性劑時，一方面應該考慮其對單克隆抗體的穩(wěn)定作用，另一方面不能忽視其可能帶來的不穩(wěn)定因素。聚山梨酯80在高溫時會發(fā)生自氧化反應，從而產(chǎn)生過氧化氫，而過氧化氫可能會導致單克隆抗體藥物發(fā)生氧化。研究表明IL-2中加入聚山梨酯80能明顯降低搖晃引發(fā)的蛋白聚集，但是聚山梨酯80卻在貯存過程中以溫度依賴的形式加速IL-2蛋白聚體的形成，該研究可為抗體制劑處方研究及制劑儲存條件的選擇提供借鑒。

2.2 賦形劑的作用

糖及多元醇(如山梨醇)能通過降低蛋白質(zhì)藥物的聚集，從而達到穩(wěn)定單克隆抗體藥物的目的，因此被用作單克隆抗體制劑中的賦形劑。

高溫會導致蛋白變性，從熱力學的角度考慮是因為高溫下蛋白能夠獲得自由能，當能量增大到能跨越1個結(jié)構(gòu)域的折疊能級時，會導致蛋白構(gòu)象由天然構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠秩フ郫B構(gòu)象，當2個這種去折疊的分子相互碰撞時，在水分子的環(huán)境中易于形成雙分子聚集狀態(tài)。早在20世紀80年代，就有關(guān)于溶液中糖對蛋白熱力學的改變機制研究，糖之所以能維持蛋白的穩(wěn)定性，是因為向溶液中加入糖后，糖會與蛋白相互作用，進而增加蛋白表面積，這會抑制蛋白與溶劑之間的自由能交換。若制劑條件不利于單克隆抗體藥物穩(wěn)定性時，蛋白表面結(jié)合的糖更容易先被除去，這有利于天然蛋白構(gòu)象的維持。

除了能夠在高溫條件下穩(wěn)定單克隆抗體以外，糖類賦形劑還能在凍融過程中穩(wěn)定單克隆抗體。實際生產(chǎn)中原液通常要凍存。原液冷凍及融化過程如果不均勻，那么單克隆抗體藥物會處于一種濃度和熱力學梯度中，靠近冰的單克隆抗體會因為吸附在冰表面導致構(gòu)象改變。因為糖類在凍存過程中不宜形成結(jié)晶，因此糖類賦形劑可以作為低溫保護劑穩(wěn)定蛋白構(gòu)象。不同種類的糖形成結(jié)晶的能力不同，蔗糖和海藻糖均為非還原雙糖，由于己糖環(huán)的構(gòu)象靈活性高于戊糖靈活性，因此海藻糖的構(gòu)象靈活性高于蔗糖，更易與水形成氫鍵，而蔗糖更容易形成分子內(nèi)氫鍵。相比于蔗糖，海藻糖-水系統(tǒng)更均質(zhì)，當濃度達到33％一66％(w/w)時，海藻糖分子可以形成較大的互聯(lián)集簇。基于上述理化性質(zhì)，在冷凍玻璃態(tài)下，海藻糖更容易與蛋白分離，從而失去對蛋白的保護作用，因此在-20℃條件下凍存時，蔗糖能比海藻糖起到更好的保護作用。而海藻糖的理化特性能夠使高濃度的蛋白包裝在其集簇中形成納米團簇，從而以穩(wěn)定的膠體形式存在，據(jù)報道當?shù)鞍诐舛雀哌_320 mg·mL“時，仍可以納米團簇的形式顯示出平衡的流體動力學直徑而不會凝結(jié)。此外，山梨醇也被用于制劑中作為賦形劑，但有研究表明山梨醇會持續(xù)結(jié)晶，因此有人質(zhì)疑山梨醇是否能在凍存條件下穩(wěn)定單克隆抗體。

除了糖類能夠作為賦形劑以外，氨基酸或氨基酸鹽也能作為賦形劑。氨基酸可以通過與抗體蛋白間的相互作用或水化作用穩(wěn)定抗體，具體情況需要根據(jù)氨基酸種類以及抗體分子本身的特性決定。與糖類相比，氨基酸的化學特性更加復雜，在制劑處方中除了做賦形劑外，還有其他作用。已上市的單克隆抗體制劑處方中常含組氨酸，組氨酸除了能作為賦形劑以外，因其含有咪唑基團，在pH 5-8的范圍內(nèi)能起到較好的pH緩沖作用。此外，組氨酸能結(jié)合如Cu2+和Fe2+等易催化抗體蛋白發(fā)生氧化修飾的離子，因此組氨酸還能起到抗氧化劑的作用。

在制劑中添加賦形劑，一方面可以穩(wěn)定制劑，另一方面賦形劑也會與制劑中的其他組分作用，反而降低藥物穩(wěn)定性。制劑中的還原糖會導致蛋白的伯胺發(fā)生糖化反應。糖化修飾對單克隆抗體藥物的影響機制目前尚未完全揭示，已知在風濕性關(guān)節(jié)炎患者的體內(nèi)出現(xiàn)了由晚期糖化修飾的抗體所誘發(fā)的免疫反應。需要注意的是某些糖雖然不是還原糖，但在一定條件下可以轉(zhuǎn)化為還原糖。蔗糖在酸性條件下會水解產(chǎn)生還原糖，因此制劑中蔗糖含量的確定需要十分謹慎，通常pH值>6的制劑中蔗糖不會發(fā)生水解，但是若溶劑中含有易于結(jié)晶的鹽，會導致制劑的pH值大幅下降。此外，制劑處方中添加糖類會增加制劑的黏度，制劑黏度的增大不利于生產(chǎn)及藥物的實際使用，如灌裝過程中若制劑黏度過大會造成灌裝速度降低以及藥液倒掛在容器中的現(xiàn)象。

2.3 離子的作用

單克隆抗體藥物一般同時含有疏水性基團和親水性基團，因此溶液中的蛋白在高濃度下可能形成某些可逆的聚體，但隨著濃度的增加或是時間的延長，分子間可能形成二硫鍵，從而導致了不可逆聚體的形成。對于單克隆抗體藥物來說，IgG分子間通過Fc片段的疏水結(jié)構(gòu)域相互作用被認為是高濃度下引發(fā)聚體形成的主要原因，陰離子能夠與蛋白表面的陽離子殘基結(jié)合，因此能夠避免蛋白之間形成陽離子一訂鍵，從而穩(wěn)定蛋白。聚體間的親和力依賴于溶液中離子強度及離子種類。在特定的pH值下，陰離子抑制蛋白聚體形成的能力取決于其可以離子化的數(shù)量。

2.4 抗氧化劑的作用

生產(chǎn)及貯存過程中與產(chǎn)品直接接觸的金屬材料，可能造成單克隆抗體發(fā)生金屬催化的氧化修飾，進而造成蛋白穩(wěn)定性降低。制劑處方中添加乙二胺四乙酸(ethylene diamine tet．raacetic acid，EDTA)可以鰲合金屬離子，有效降低金屬催化的氧化反應。甲硫氨酸能夠有效降低自由基，減少氧化劑(如過氧化氫)的濃度，從而降低單克隆抗體的氧化反應。此外，光照也會造成某些抗體發(fā)生氧化修飾，抗體除了在避光條件下保存以外，可以填充氮氣，減少制劑包裝中氧氣在光線作用下產(chǎn)生的單線態(tài)氧，進而降低制劑在光照條件下被氧化的可能性。

2.5 其他組分的作用

近年來，隨著給藥途徑及用藥需求的改變等，制劑處方中除了活性成分以外還出現(xiàn)了一些功能性處方成分，如可用于降解透明質(zhì)酸或擴張血管等作用的組分。透明質(zhì)酸酶已經(jīng)被用作處方成分添加到rituximab等抗體中，用于皮下給藥。由于細胞外基質(zhì)的存在，藥物的流動性受到控制，一般情況下皮下給藥體積不能超過1-2 mL，多于這個體積會造成組織形變并引起疼痛。該問題的解決策略之一是通過在處方中添加透明質(zhì)酸酶，將組織間的透明質(zhì)酸分解，使給藥體積提高至>2～3 mL。類似于透明質(zhì)酸酶的功能性處方成分，在進行處方篩選時應該既考慮功能性處方成分與活性物質(zhì)之間的相互影響，又考慮在貯存過程中兩者分別的變化。此外，對于大分子功能性組分還應該注意其可能引入的免疫原性。

2.6 制劑處方的確定

制劑處方中各成分之間、制劑處方成分與單克隆抗體之間都存在非線性的復雜相互作用，單克隆抗體制劑處方的選擇具有多樣性。以生物類似藥為例，抗人腫瘤壞死因子僅(tumornecrosis factor)單克隆抗體adalimumab的原研藥為Humira，根據(jù)FDA及EMA官網(wǎng)資料顯示，Humira制劑處方中的輔料為一水檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉、甘露醇、磷酸二氫鈉、聚山梨酯、氯化鈉以及檸檬酸鈉，而EMA最新批準的由安進公司生產(chǎn)的Hu．mira的生物類似藥Amgenvita的制劑處方中使用的輔料為醋酸、蔗糖、聚山梨酯80以及氫氧化鈉。雖然兩者的制劑處方不同，但Amgenvita仍以生物類似藥獲批。同樣，我國的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則》(試行)中規(guī)定生物類似藥研發(fā)過程中應進行處方篩選研究，并盡可能與參照藥一致。對不一致的應有充足的理由。

在制劑處方研發(fā)過程中，越來越多的企業(yè)運用質(zhì)量源于設計(quality-by—design，QbD)的理念進行制劑處方的篩選。即首先確定藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attribute，CQA)，然后將可能對關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響的一系列因素經(jīng)過合理的設計(如Box-Behnken試驗設計)，確定一系列的候選制劑處方，然后對不同候選處方進行穩(wěn)定性考察，并對穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，從而確定處方中不同組分對于藥物穩(wěn)定性影響，進而確定合適的制劑處方。

除了考慮處方中各成分之間的相互作用對單克隆抗體藥物的影響外，研發(fā)單位還要結(jié)合實際生產(chǎn)來確定制劑處方，如生產(chǎn)過程中滲濾、過濾除菌、灌裝等操作要求制劑黏度不能過高，因此制劑處方篩選過程中應該考慮適當降低黏度。此外，制劑處方的設計要考慮原液及制劑的包裝材料，預填充式注射器中會使用硅油進行內(nèi)表面處理，硅油不能直接導致蛋白聚集，而是通過在原本單一的水一氣界面中又引人了水-油界面，這2個界面的擾動會造成蛋白聚集，為了避免此類情況的發(fā)生，可以通過在制劑中添加聚山梨酯20有效降低由硅油引起的蛋白聚集。

3、審評考慮要點

實際生產(chǎn)中由于生產(chǎn)工藝變更、方便貯存等原因，重組單克隆抗體的制劑處方可能發(fā)生變更，此外，部分生物類似藥研發(fā)過程中因為專利問題可能需要研制新的制劑處方。評價某種制劑處方是否穩(wěn)健需要結(jié)合實際生產(chǎn)、儲存、運輸、臨床用藥等多種條件下綜合考慮，筆者個人認為審評過程中可關(guān)注以下幾點。

3.1 超濾過高的黏度會增加蛋白從超濾裝置中轉(zhuǎn)移的困難，蛋白黏附在超濾裝置中，造成蛋白產(chǎn)量降低，如經(jīng)超濾步驟后，蛋白回收率明顯降低，可將制劑處方黏度過大作為考慮的因素之一，同時應考慮蛋白黏附在超濾裝置上造成超濾裝置的清潔難度提高，進而可能提高共線生產(chǎn)的其他制劑污染的風險。

3.2 凍融實際的生產(chǎn)中，重組單克隆抗體的原液通常是儲存于一20℃以下的環(huán)境中，待制劑配制前需將原液融化后進入下一步工藝。因此，原液可能存在多次凍融過程，若制劑處方不夠穩(wěn)健很可能造成產(chǎn)品在凍融過程中構(gòu)象改變?！渡镏破贩€(wěn)定性研究技術(shù)指導原則(試行)》中規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況”。此外，還應注意的是原液凍融穩(wěn)定性研究應使用與實際包材相同材質(zhì)的包裝材料，因其不同包裝材料在凍融過程中對原液穩(wěn)定性造成的影響不同。

3.3 裝量制劑處方若黏度過大，在灌裝過程中可能造成制劑倒掛，因此可能造成裝量差異，根據(jù)《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，生物制品的裝量應該不低于規(guī)定量。

3.4 凍干部分重組類單克隆抗體制造過程中采用凍干技術(shù)來達到便于儲存和運輸、延長貨架期等目的，但需要注意的是制劑在凍干的過程中會發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等情況，可能引起產(chǎn)品質(zhì)量改變，進而影響產(chǎn)品的安全、有效性。因此無論對于新藥研發(fā)過程中制劑處方的篩選，還是對于液體劑型向凍干劑型的變更，建議關(guān)注產(chǎn)品凍干前后聚體含量、產(chǎn)品構(gòu)象等的變化情況，以確定制劑處方能否適應凍干工藝。

3.5 運輸穩(wěn)定性制劑運輸過程中的振動會不停引起新的水-氣界面產(chǎn)生，因而可能造成重組單克隆抗體的穩(wěn)定性降低?！渡镏破贩€(wěn)定性研究技術(shù)指導原則(試行)》中將振動作為一項影響因素納入穩(wěn)定性研究中。振動穩(wěn)定性除了能模擬運輸穩(wěn)定性外，還能一定程度反映部分重組單克隆抗體類藥物(如凍干劑型)在實際使用過程中因抽取造成的穩(wěn)定性降低的問題。

3.6 直接接觸包裝材料相容性直接接觸生物制品的包裝材料可以從多個方面影響重組類單克隆抗體的穩(wěn)定性，如包材材質(zhì)不同其產(chǎn)生的影響也不相同，《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則(試行)》規(guī)定“液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應考慮到產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等”，其中的倒立或水平放置一方面可以考察包材的氣密性，另一方面也考慮到橡膠塞與玻璃瓶對產(chǎn)品穩(wěn)定性影響不同，因此需要分別考察。此外，對于相同材質(zhì)的包裝材料，因其與制劑直接接觸的內(nèi)表面積或形狀發(fā)生改變，會造成包裝系統(tǒng)中的液-固、液一氣面積比例發(fā)生改變，進而導致制劑穩(wěn)定性的變化。除包裝材料本身會對重組類單克隆抗體的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響以外，包材生產(chǎn)過程的部分殘留可能會造成穩(wěn)定性的改變，部分預充式注射器的針頭在制作過程中可能有鎢的殘留，會導致蛋白聚集，從而引起免疫原性增加，需要引起關(guān)注。還應注意的是，直接接觸包裝材料相容性的研究不僅限于原液及最終制劑的包材，還應考慮需要暫存的中間產(chǎn)物的直接接觸包裝材料以及生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等的相容性。

3.7 臨床使用部分重組單克隆抗體類制品在實際使用時是通過靜脈給藥，使用過程中需要將藥物抽取后注入輸液袋／輸液瓶中用生理鹽水等進行稀釋后滴注，既涉及重組類單克隆抗體與輸液袋／輸液瓶的相容性研究，又涉及稀釋液可能造成重組單克隆抗體的濃度及整個緩沖液環(huán)境改變，此外還涉及實際進行靜脈滴注溫度與儲存溫度的差異，所有這些都可能造成制劑穩(wěn)定性降低。因此為了保證產(chǎn)品的安全性、有效性，可根據(jù)產(chǎn)品的實際使用情況進行臨床使用穩(wěn)定性研究。

4、結(jié)語

制劑處方的開發(fā)是單克隆抗體類藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)，相對于化學制劑而言，生物制品的劑型較為單一，相關(guān)的研究相對較薄弱。雖然部分國內(nèi)外企業(yè)在單克隆抗體開發(fā)過程中已經(jīng)積累了一定的平臺知識，并且已上市產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于單克隆抗體產(chǎn)品及工藝的多樣性，且制劑處方作為最終產(chǎn)品的一部分，直接關(guān)系到臨床用藥的有效性和安全性，作者建議研發(fā)者在選擇制劑處方時應該在充分了解各種處方功能的作用基礎上，進行風險評估，并綜合考慮產(chǎn)品全生命周期管理的需求，合理選擇制劑處方。制劑處方研發(fā)過程中應該盡可能多地考慮實際生產(chǎn)、貯存、運輸?shù)纫蛩貙Ξa(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

目前，穩(wěn)定性研究中通常通過純度、活性等關(guān)鍵質(zhì)量屬性來反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，未直接對生產(chǎn)及貯存過程中發(fā)生的糖化、氧化等翻譯后修飾進行研究，但筆者認為進行相關(guān)翻譯后修飾對產(chǎn)品的影響的研究，有助于企業(yè)更好了解產(chǎn)品。生物制劑大多采用冷鏈貯存，常溫貯存有利于降低商業(yè)成本，但目前用于常溫貯存的制劑處方研發(fā)對業(yè)界還是一項挑戰(zhàn)。此外，未來單克隆抗體用藥途徑的多樣化、復方類單克隆抗體制劑的開發(fā)等因素都對制劑處方的研發(fā)提出了挑戰(zhàn)，制劑處方的開發(fā)有待深入研究。