小分子藥物分子排列方式不同從而具有不同的晶型。不同的晶型理化性質具有差異，包括密度、溶解度、可壓性、流動性甚至化學穩定性等。不管是新藥開發，還是仿制藥開發過程中，對藥物晶型的考察是必不可少的環節。為了保證藥品在生產和儲存過程中質量可控，需要對制劑過程中前后的藥物晶型進行考察。本文從固體制劑過程中可能發生晶體轉變的工藝過程和風險因素進行簡要的總結和分析。

PART.01 晶型轉變的機制

圖1 晶型轉變機制

藥物的不同晶型具有不同的能量，能量較高的晶型往往向能量較低的晶型發生轉變，形成更穩定的物理狀態。藥物不同晶型在制劑過程中發生轉變的主要機制見圖1。（圖1中，還有可能發生晶型A發生升華然后再轉變成晶型B，但是這種情況發生不常見，所以不作討論）圖中的外界因素包括，壓力、加熱、溶劑、水分（或者濕度）、輔料、機械力等。

圖1 晶型轉變外界因素和工藝過程

1、特定溫度下，不穩定的晶型直接轉變成穩定的晶型

這種情況在表1顯示的工藝過程中，一般受到表1所示的影響因素的影響下都有可能發生，一般是一種亞穩定的晶型轉變為穩定的晶型。

2，某種晶型，在外界因素的影響下，轉變成溶液，然后再轉變成另外一種晶型。

因為晶體藥物在制劑過程中，特別是濕法制粒、包衣或者流化床微丸上藥過程中可能接觸到溶劑，晶體藥物溶解（或者部分溶解）到溶劑中，再干燥過程中，溶液中藥物發生重新結晶而轉變成其他晶體。

3，某種晶型，在外界因素的影響下，轉變成無定形，然后發生重結晶轉變為另外一種晶型。

因為晶體藥物在制劑過程中，受到熱或者機械力等外在因素的影響，破壞了晶型藥物的晶格結構從而變成無定形，無定形態物質在熱或者水分等因素的影響下重結晶轉變成其他晶型。

PART.02  工藝過程中的風險因素

藥物不同的晶型具有不同的理化性質，制劑過程或者儲存過程中發生轉晶，將影響藥品穩定性和療效。例如雅培有限公司的利托那韋的經典藥物利托那韋。利托那韋最初的上市劑型中為晶型Ⅰ，但是在上市后發現制劑中的原料藥晶型轉變為晶型II，顯著降低了生物利用度，最終導致撤市。后來雅培不得不進行研究并重新申請上市。從上述案例可以看出，晶型對制劑產品的質量和療效非常重要。

1. 粉碎

制劑過程中，首先需要研究原料藥的基本理化性質，而對原料藥的粒徑進行控制和考察是制劑過程中必不可少的環節。研磨或者其他手段對藥物進行粉碎，是減小藥物粒徑、增加比表面積的常用方法。其中研磨是粉碎中常用的手段之一， 然而研磨過程將對體系引入機械能和熱能，機械力和熱能有可能誘導晶型轉變。一方面研磨過程有可能誘導一種晶型直接向另外一種晶型發生轉變，而另外一方面也有可能打破晶格的結構，使晶態藥物轉變成無定形態藥物，或者通過轉變成無定形態藥物重結晶進而轉變成另外一種晶型。

關于研磨直接誘導晶型轉變的研究，Chan 等將 32 種具有多晶型的藥物通過研磨實驗來測試研磨對晶型轉變現象的影響，結果發現， 其中11 種藥物會發生晶型轉變。固體藥物在研磨過程中的轉晶受到很多因素的影響，如溫度、晶種和添加物等。而研磨誘導無定形產生的研究，研磨法包括球磨法和冷凍研磨，這兩種方法都被研究證明可以用來制備無定形態藥物。LIN等人以23種晶態物質為模型藥物，通過冷凍研磨的方法可以將部分藥物會完全變為無定形態，比如甲氰咪胍經過180分鐘的冷凍研磨，晶態藥物完全變為無定形態，但是對于萘普生，經過240分鐘的冷凍研磨，依舊有晶態藥物的存在。通過不同藥物的性質以及制備參數進行比較發現，影響無定形藥物研磨制備的因素主要有七種，包括藥物的玻璃化轉變溫度、熔點、融化焓、晶體密度、楊氏模量、摩爾體積、內聚能等，這些因素都會影響冷凍研磨將晶態藥物變為無定形的效率。

2. 混合過程

混合過程中發生轉晶的幾率比較小，但是應該警惕輔料帶來的影響，特別是輔料中水分的影響。

3.制粒過程

干法制粒過程涉及到機械擠壓和破碎造粒的過程，需要注意壓力和熱能等因素誘導晶型的轉變。具體情況可以參照粉碎和壓力誘導結晶的案例和分析。

濕法制粒過程因為要使用到水或者溶劑，有可能造成溶劑誘導晶型的轉變，而制粒干燥過程引入了加熱去除溶劑的操作，也有可能造成晶型的轉變。比如非常經典的案例，茶堿在濕法制粒及隨后干燥過程中晶型的轉變。在濕法制粒過程中，茶堿無水物變為一水合物。然而在干燥過程中茶堿一水合物可完全變回無水物。

從上述例子可以看出，對于初始物料是溶劑合物的情況，在濕法制粒和干燥的過程需要格外注意，溶劑合物的形成，轉變和脫溶劑的過程。另外，濕法制粒過程中，溶劑的引入，有可能出現溶劑溶解晶型藥物，干燥過程重結晶而轉變另外一種晶型。

4.干燥

干燥時的溫度一般要遠高于室溫，高溫有可能加速轉晶的發生。要警惕溶劑合物脫溶劑的情況發生。

此外，干燥過程，溫度要高于室溫，兩種溫度之間的轉變，要警惕互變多晶型的情況，所謂互變多晶型，就是存在一個轉變溫度，在該溫度點以上和以下，兩種晶型的穩定性發生轉換。雖然這種情況在制劑過程中出現暫時沒有文獻報道，但還是應該警惕。

5.壓片

壓片的過程，對制劑施加了壓力，有可能誘導晶型的轉變，而壓片的持續進行，也需要考慮熱能的釋放，制劑溫度的上升誘導晶型的轉變。通常多晶型藥物的亞穩定型與穩定型在壓力下會相互轉變，并且隨著壓力的增大或壓片次數的增多而風險增大。例如，利福平的晶型Ⅱ在超過一定壓力時轉化為晶型Ⅰ。法莫替丁的晶型 B 在壓片過程中轉化為晶型 A。

此外，壓力誘導無定形態藥物轉變成晶型藥物也有報道，需要引起注意。

6.包衣

包衣的過程一般有溶劑的參與，所以有可能誘導晶型的轉變，特別是對于微丸等，在制劑過程中將藥物溶解后作為包衣層，在包衣過程中易發生晶型轉變。Lust 等將吡羅昔康溶于水后作為包衣層，結果表明，當吡羅昔康無水物和一水合物在包衣過程中沒有發生轉變，但是吡羅昔康無定型態在包衣過程中則轉變為一水合物。

PART.03  檢測晶型轉變是手段

制劑或者儲存過程中晶型是否發生轉變需要系統的考察，常用的檢測晶型轉變的手段有X射線衍射；偏光顯微鏡技術；差示掃描量熱法；紅外光譜；拉曼光譜；固態核磁技術等。通常會采用多種手段進行檢測和鑒定。而制劑生產過程中也可運用過程分析技術進行晶型的實時監控，文獻報道的多采用近紅外光譜和拉曼光譜進行在線監控。

參考文獻

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