前言：JAK-STAT通路在自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發病機制中起到關鍵作用，靶向該通路已在牛皮癬、炎癥性腸病、紅斑狼瘡等疾病的治療中取得重要進展。靶向JAK的藥物研究非常成功，目前FDA已經批準了5個JAK抑制劑上市。Tyk2作為JAK家族成員，參與了IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信號傳導。目前的研究已經證實靶向抑制Tyk2-STAT通路是自身免疫性疾病治療的有效策略。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

上圖所示的BMS-986165（6）是百時美施貴寶公司開發的Tyk2 JH2結構域抑制劑，目前處于銀屑病治療臨床III期的研究。近日，該公司在J. Med. Chem.（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01698）報道了基于BMS-986165發現新的臨床I期候選藥物BMS-986202（7）的文章，該文章整體呈現了一個成功的Me-too藥物研發案例。

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基于臨床分子BMS-986165（6）的研究結果，該項目首先進行了進一步構效關系的研究。首先考慮的是將臨床分子6的三氮五元環優化為六元氮雜環。如上圖所示，通過化合物8-12的優化，研究人員發現化合物11和12的活性僅有微弱的下降，并通過肝微粒體評價發現化合物12表現出比較好的穩定性。這表明化合物12的骨架可以作為新起點進一步優化，但是化合物12溶解性極差，pH 6.5條件下溶解度<1 μg/mL。 

（圖片來源：J. Med. Chem.）

晶體結構解析發現化合物12的末端雜環對位還有一個疏水空腔，并發現對位C原子離Thr599的羥基約為5埃，通過在該位置引入氫鍵受體基團有望能與該殘基形成氫鍵相互作用。

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如上圖，在4”和5”位引入甲基、F原子、甲氧基等較小基團時，化合物的抑制活性有輕微的下滑；引入潛在的氫鍵受體基團（化合物18和19）后活性顯著提高，但是化合物18和19的透膜能力卻又顯著降低。

針對化合物18、19透膜能力差的問題，本項目具體提出了幾個優化策略：第一、直接增加取代基團的親脂性（化合物20和21），但是其透膜能力并未提升；第二、在骨架其他位置引入F原子增加親脂性（化合物22和23），但仍未提升其透膜能力；第三、優化骨架上的雜環，改變雜環的N位置和數量（化合物24-29），其中化合物24-27、29相較于18和19的透膜能力有了明顯的提高。

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通過化合物29與蛋白的共晶結構可以看到，新引入的酰胺取代基的羰基與Thr599形成了氫鍵相互作用，這與最初的設計想法一致。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

除此之外，研究人員基于第一輪結構優化獲得的化合物12進行了上圖所示的優化，將骨架中的噠嗪優化為吡啶，再對頂端雜環的對位進行取代以占據朝向Thr599殘基的疏水空腔，由此發現了化合物7（BMS-986202），其具有均衡的活性、水溶性、滲透性。經過進一步的藥代性質評價，研究人員發現化合物7具有最優的藥代性質，口服生物利用度極好。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

研究人員通過IL-12/IL-18誘導小鼠干擾素產生的體內模型、IL-23誘導的皮膚炎癥模型、結腸炎模型系統評價了化合物7（BMS-986202）的體內活性，發現其均表現出顯著的體內活性。

總結：本文從已有的臨床分子出發，經過精細化的結構優化，發現了綜合性質優良的新候選分子BMS-986202。本文可以學習的重點：1、在優化透膜能力使用的改構策略；2、基于結構去設計新的氫鍵相互作用。