固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。其中可以用數學模型描述藥物體外性質（藥物溶出的速率或速度）與體內特征（血藥濃度或藥物吸收量）的關系，即藥物體內外相關性（IVIVC）研究。因此，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗方法，對評價制劑批間質量的一致性，指導新制劑的研發，在產品發生某些變更后（如處方、生產工藝、生產場所變更和生產工藝放大），確認藥品質量和療效的一致性等方面有積極作用。

建立體外溶出度質量標準的目的是保證藥品批間質量的一致性，并提示可能的體內生物利用度問題。對于新藥申請，應根據可接受的臨床研究樣品、關鍵生物利用度研究和/或生物等效性研究用樣品的溶出數據以及產品研發過程中的經驗，確定溶出度質量標準。如果穩定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據穩定性研究用樣品的數據制定溶出度質量標準。對于仿制藥申請，應根據可接受的生物等效性研究用樣品的溶出數據，確定溶出度質量標準。一般，仿制藥的溶出度質量標準應與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質差異，但證明體內生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度質量標準。建立了藥品的溶出度質量標準后，藥品在有效期內均應符合該標準[2]。

溶出度方法的確立需要考慮如下幾個方面：

1、溶出方法（籃法與漿法）的選擇

非崩解型藥物一般選擇籃法；崩解型藥物，制劑中含有難以溶解、擴散的成分或主藥或輔料為一定膠性物質選擇漿法；懸浮的制劑選擇籃法，如輔料易堵塞網孔選擇漿法（使用沉降籃）。一般情況，片劑采用槳法，但若片在介質中為漂浮狀則考慮采用轉籃法；膠囊一般采用轉籃法。而小杯法，適用于溶出介質體積大于等于500mL時濃度過低，較靈敏的方法仍難以進行定量測定（不能使用沉降籃，測定不能再稀釋測定）的情況。

2、溶出度介質的選擇

主要溶出介質有水、人工胃液、人工腸液及其他緩沖液。人體生理pH值在胃內為1～3.5，小腸內約為7，結腸內約為7.5。以水為溶出介質，pH值無法控制，在試驗過程中易發生改變，適合非pH依賴釋藥；人工胃液指0.01～0.1mol/L鹽酸溶液，必要時可加胃蛋白酶；人工腸液，必要時可加胰蛋白酶；其他緩沖液，pH值一般不超過7.6。

新化合物制劑需考察其溶出度特征應考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時也需測定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數。還有些特殊制劑溶出介質中需要加入有機溶劑，如低濃度表面活性劑，醇溶液（一般小于5%）。其中表面活性劑盡量避免使用，如需添加，應通過多個試驗來驗證添加的種類和濃度的合理性。FDA（美國食品和藥物管理局）溶出度指導原則中提到“對于難溶性藥物不提倡使用有機溶劑，推薦SDS（十二烷基硫酸鈉），但必須證明表面活性劑的選擇和用量的合理性。即應該考察表面活性劑對藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度”。

除另有規定外，溶出介質應新鮮配制和經脫氣處理，并且需要調節pH值的，應調節至規定pH值±0.05之內。

3、溶出度介質體積的選擇

一般情況，大杯法500～1000mL，900mL為最普通；小杯法100～250 mL。小規格品種一般不提倡將2粒（膠囊）或2片（片劑）投入1個溶出杯中來滿足測定的靈敏度需求。

4、轉速的選擇

常規漿法為50rpm（50～75rpm），籃法為100rpm（50～100rpm），小杯法為35rpm（3550rpm），相當于正常胃腸道蠕動狀態。低于20rpm不符合流體力學要求，而高于150rpm產生湍流，轉速過快也會造成與生物利用度不相關。

5、溶出度指標制定

普通制劑在選定的條件下測定不同時間的溶出量，建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣時間，一般溶出曲線的拐點處后推10～15分鐘。如果時間太短或較長，可適當提高或降低轉速后重新測定溶出曲線，制定出合理的取樣時間和限度。

單點檢測，可作為常規的質量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。兩點或多點檢測，可反映制劑的溶出特征。采用兩點或多點溶出度檢測法，能更好地反映制劑的特點，有助于更好地進行質量控制。為避免多次取樣造成的誤差，取樣點不宜過多，通常為5～6次個點。小杯法可采用3～4個點。

6、溶出度檢測方法的建立和驗證

溶出度檢測方法應選擇準確、可靠和簡便的測定方法。紫外-可見分光光度法常作為測定法，輔料或共存成分有干擾的，也用色譜法。

應盡可能采用法定標準。采用法定標準，原則上不需要進行方法學驗證，只需要對方法進行確認，除非有證據表明采用的法定方法不適用于需評價的樣品，再進行方法學驗證。未經驗證或驗證不合理、不科學、不系統的方法，都必須經過驗證或再驗證后方可使用，以保證數據的可靠性。在一致性評價中，在處方工藝變更，或溶出介質發生變化時，要注意檢測方法的適用性，需要對原測定方法進行再驗證或部分指標驗證，或重新建立測定方法。

方法學驗證主要包括線性、輔料干擾和溶液穩定性、回收試驗、重復性試驗和精密度。第一，線性是用于考察測定溶出度濃度是否符合測定要求，如溶出和含量測定同一種方法，可參考含量測定的線性；如溶出和含量測定是不同方法時，要求溶出度測定以釋放量的10%～120%間選取大于等于5個點即可。可接受標準，R大于等0.990，Y軸截距在100%響應值的25%以內，相應因子RSD小于等于10%；第二，輔料干擾2%以下可忽略不計，2%～5%可考慮在溶出限度上適當提高，超過5%以上測定方法不可取；第三，當溶出介質和含量測定方法中溶劑不同時，要重新考察；第四，回收試驗中回收率范圍限度為±20%；第五，重復性試驗和精密度可同含量測定試驗。最后，建立的方法必須經過方法學驗證，方法驗證是貫穿于方法建立過程之中。

7、溶出度均一性試驗（批內）

溶出度均一性試驗（批內）指在確定的條件下測定6片（粒）樣品的溶出曲線，6條溶出曲線進行比較，應基本均勻一致。通過溶出度均一性試驗（批內）可說明工藝的穩定性。

8、溶出度重現性試驗（批間）

溶出度重現性試驗（批間）可以考察方法設定的取樣時間及限度是否合理，通過溶出曲線也可以看出藥物在何時能達到最大釋放，以及是否能達到最大釋放。建立體外溶出度質量標準的目的是保證藥品批間質量的一致性，并提示可能的體內生物利用度問題。

此外，由于藥物性質、制劑方面、工藝方面、溶出試驗條件及測定方法對溶出度均有影響，所以在建立溶出度檢驗方法及質量標準時，應考慮這些所有影響因素。